替諾福韋酯相關腎功能損害的研究進展

摘 要 替諾福韋酯（TDF）是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，具有良好的抗HIV、HBV作用以及服藥方便、耐受性好、藥物之間相互作用少等特點，已被批準治療HIV感染，但上市后觀察到可引起腎功能損害，包括血清肌酐水平升高、低磷酸鹽血癥、腎功能不全、腎功能衰竭和范可尼綜合征等。TDF相關腎功能損害不容忽視，本文介紹其機制、臨床表現和危險因素等，以期引起重視。

關鍵詞替諾福韋酯 腎功能損害 HIV HBV

中圖分類號：R978.7 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)11-0539-03

The research progress of tenofovir disoproxil fumarate-related renal disfunction*

ZHANG Li**，SHEN Yin-zhong***

（Shanghai Public Health Clinical Center，Fudan University，Shanghai，201508）

AbstractAs a nucleotide reverse transcriptase inhibitor，tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been approved for the treatment of HIV infection，which also has good anti-HBV effectiveness. Furthermore，it has advantages of convenient administration，good tolerance，less interactions，etc. However，many postmarketing observations found that TDF is associated with nephrotoxicity，including increase of serum creatinine levels，hypophosphatemia，renal insufficiency or failure and Fanconi syndrome. Therefore，TDF-related renal damage should be alerted. The mechanism and clinical manifestation of TDF-related renal damage and the research progress of the potential risk factors contributed to the TDF related nephrotoxicity are reviewed in this paper.

Key wordstenofovir disoproxil fumarate；renal function damage；HIV；HBV

替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑（NtRTI），口服后被迅速吸收并降解成活性物質替諾福韋，替諾福韋再轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸酯后即能通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，從而呈現抗HIV作用。此外，TDF還具有抗HBV活性。美國FDA 2001年就已批準TDF用于HIV感染治療，2008年又批準用于抗HBV治療。TDF使用方便、可一日1次口服，HIV和HBV對其耐藥發生率較低，引起血脂異常及胸腺嘧啶類似物相關毒性反應的發生率也較少，加之不經細胞色素P450酶系（CYP）代謝且不抑制CYP 3A4、CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 2E1活性，與其它藥物之間的相互作用少，臨床應用越來越廣泛。美國衛生與公共服務部發表的指南已將TDF作為HIV感染者初始高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的首選藥物之一，我國也已將其納入免費HAART治療的二線用藥。TDF尤其適合HIV/HBV合并感染患者的抗病毒治療，但我國目前尚未批準其用于抗HBV治療。不過，葛蘭素公司正在我國開展TDF治療乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗，一旦在我國獲得批準，將進一步優化我國艾滋病和乙型肝炎患者的抗病毒治療方案，為我國的慢性乙型肝炎患以及HIV/HBV合并感染患者帶來益處。

上市前的臨床研究顯示，患者口服TDF通常耐受性良好，不良反應發生率低且較輕。但該藥上市后不時有其引起腎功能損害的報告，包括血清肌酐水平升高、低磷酸鹽血癥、腎功能不全和衰竭以及范可尼綜合征（Fanconi syndrome）等。范可尼綜合征以多種腎小管功能紊亂、骨髓造血功能衰竭為特征，導致貧血以及氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽和其它由近端或遠端腎小管處再吸收的有機物或無機物從尿中流失過多，進而出現酸中毒、低磷酸鹽血癥、低鈣血癥、脫水、佝僂病、骨質疏松和生長過緩等表現。因此，TDF相關腎功能損害不容忽視。有文獻報道在艾滋病抗病毒治療中TDF相關腎毒性的發生率為4%～6%，Ⅰ～Ⅱ級血清肌酐水平升高的發生率為0.5%～11%，嚴重腎損害的發生率為0.5%，腎衰竭的發生率為0.3%[1， 2]。本文就TDF相關腎損害的研究進展作一綜述，以期引起臨床醫生的重視。

1TDF是否與腎功能損害有關尚存爭議

雖然上市前的臨床試驗沒有發現TDF的使用與腎毒性有關，但臨床試驗通常有嚴格的納入標準、排除了腎功能不全或有腎功能損害危險因素的病例，故上市前的臨床試驗并不能反映毒、副作用的全部狀況。自TDF上市以來，已有不少研究者報告了TDF相關腎功能損害這一不良反應，有幾項研究找到了腎毒性與TDF直接相關的一些證據，還有一些研究發現TDF會引起輕微的腎功能下降。但也有反對者表示，已報告的TDF引起的腎功能損害可能與一些混雜因素有關，并不能認為TDF與腎損害相關。

2003年3月18日至2005年12月1日，加拿大衛生組織在該國共收到22例TDF相關不良反應的疑似報告，其中10例涉及腎毒性[3]。Joel等研究發現，在接受HAART的HIV感染患者中，與其它核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）相比，TDF與患者的內生肌酐清除率的降低有明顯的相關性。美國研究者認為，對于正在使用TDF治療的HIV感染者，聯合使用安福那韋和去羥肌苷與腎功能損害風險增加有明顯相關性[4]。一項瑞士研究包括71例接受非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）/蛋白酶抑制劑（PI）治療的HIV患者，其中使用TDF的患者46例、沒有使用的25例，對治療超過1個月的患者，持續監測其基礎和治療階段的腎小球濾過率，15個月后進行橫斷面分析，沒有找到TDF導致腎小管損害的明確證據。研究中雖有1.5%的患者因可疑的藥物相關腎毒性而停止使用TDF，但所有受影響患者本身就有腎功能嚴重受損的基礎。因此，研究者認為，對于沒有腎病史的患者，TDF引起明顯腎小管功能損害是罕見的[5]。Madeddu等[6]進行的一項前瞻性的多中心、隨機、對照研究也認為，使用TDF患者的腎毒性發生率較低，發生腎功能損害似乎與并發疾病及嚴重的HIV感染有關。

雖然有關TDF的使用與腎功能損害是否相關的爭議尚無定論，但大量的臨床報告顯示，與不使用TDF進行治療的患者相比，使用TDF治療患者的腎功能損害發生率的確較高[6]。因此，臨床在使用TDF治療HIV或HBV感染時仍需注意TDF引起腎損害的可能性。

2使用TDF患者發生腎功能損害的危險因素

TDF上市前及上市后臨床試驗的腎功能損害相關報告顯示，患者存在基礎腎功能損害、肝硬化、嚴重免疫抑制、低體重、TDF用藥時間長、與腎毒性藥物和可增加TDF濃度的藥物聯合使用等因素都可能增加腎功能損害的發生率。

Fuxa等[5]的研究顯示，患者發生可疑的藥物相關腎毒性可能與患者用藥前腎功能已嚴重受損有關。Gallant等[4]也認為，隨著TDF的長期使用，特別是那些HIV感染晚期、糖尿病或腎功能有基礎損害的患者可能會出現一定程度的腎功能減退。

Blaas等[7]認為，肝硬化可能是接受TDF治療患者發生腎衰竭的一個危險因素：他們報告了2例HIV感染患者在使用含TDF抗病毒方案治療時發生急性腎功能衰竭，而這2例均患有肝硬化。這表明，患者如果有肝硬化的基礎，在使用TDF治療時就容易出現腎功能衰竭。肝病患者發生腎衰竭常常由肝腎綜合征所致，內臟血管擴張導致血管收縮系統活躍，導致腎臟灌注和腎小球濾過減少，初期無明顯的腎功能指標變化，潛在引起腎損害藥物的蓄積，最終導致腎衰竭。因此，慢性肝病患者使用TDF應謹慎，且必須嚴密監測腎功能。肝硬化患者接受TDF治療可能在數周或數月內發生腎功能損害。

在加拿大衛生組織收到的10例TDF相關腎毒性不良反應報告中，有3例聯合使用了非甾體抗炎藥（NSAID），而NSAID具有潛在的腎毒性，故推測在TDF治療過程中使用腎毒性藥物可能會增加腎衰竭的發生風險[3]。此外，HAART方案中同時含有TDF和利托那韋等PI時，PI可能影響TDF經腎臟清除，引起TDF濃度增高，導致TDF相關腎功能損害發生率增高。Blass等[7]報告的2例使用TDF發生急性腎功能衰竭的患者就合并使用了阿扎那韋和利托那韋。

相關研究[2， 3， 7]認為，使用含TDF的HAART方案治療的艾滋病患者發生腎功能損害可能還與患者CD4+ T淋巴細胞計數低下（尤其是低于50/mm3）所致的嚴重免疫抑制、體重低于標準水平和年齡大于50歲有關。據推測，在CD4+ T淋巴細胞計數較低的患者中，TDF更容易誘導腎功能衰竭。

3TDF相關腎功能損害的臨床表現和機制

TDF引起的腎功能損害程度通常較輕，一般僅表現為輕度血清肌酐水平升高和無癥狀的血磷水平降低，停藥或減少藥量后即可恢復。重癥病例較罕見，常與藥物過量或其它危險因素有關，臨床可表現為腎性電解質紊亂、腎小管性酸中毒、腎性低血磷及骨質疏松、范可尼綜合征、急性腎小管壞死型急性腎衰竭；病理改變可表現為近曲小管上皮細胞廣泛水腫、細胞壞死、空泡形成和刷狀緣萎縮、近曲小管細胞營養障礙和核過大、腎間質纖維化和淋巴細胞浸潤，而腎小球和遠端腎小管正常或輕度異常[1]。

TDF被吸收后迅速代謝為替諾福韋雙磷酸酯，后者經腎小球濾過和腎小管分泌聯合作用而經腎臟排泄。TDF相關腎功能損害可能與替諾福韋在近曲小管的蓄積有關：近曲小管的藥物濃度增高，對線粒體毒性增強，線粒體數量減少導致近曲小管能量供應受限，進而影響近曲小管重吸收和分泌相關的主動轉運。

4現階段使用TDF需要注意的問題

1）避免同時使用TDF和其它腎毒性藥物。如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、多黏菌素和NSAID等都具有腎毒性，在TDF治療時使用這些藥物可能會增加腎衰竭的發生風險。

2）開始使用TDF之前必須計算患者的內生肌酐清除率（Ccr）以評估腎功能情況。腎功能正常或有輕度損害的患者（Ccr≥50 ml/min）可安全使用TDF；但對那些有基礎腎功能損害的患者，應依據患者的Ccr適當調整給藥間隔時間（表1）。

3）治療過程中注意監測患者的腎功能變化情況。腎功能正常或有輕度損害的患者，并用或不并用洛匹那韋/利托那韋都必須常規定期監測患者的腎功能，若出現有意義的降低，則須及時采取相應的措施。需要注意的是，對于合并較重慢性腎病或合并使用其它腎毒性藥物、或使用可能影響TDF濃度的藥物的患者，需更密切地監測Ccr或腎小管功能，如果出現進行性的腎功能下降，需及時進行劑量調整或停藥；如發生腎近曲小管功能障礙，應考慮停止使用TDF。Patel等[8]對使用TDF發生腎功能衰竭相關文獻進行回顧分析發現，73%的腎功能衰竭發生在TDF使用數月之后，27%發生在8周以內。他們還報告了1例用藥前血清肌酐水平正常的患者在使用TDF 3周時出現腎功能不全、使用5周時發生明顯的腎功能衰竭。因此，在使用TDF的數周至數月內均可能發生腎功能衰竭。

4）注意不良反應表現的滯后性。因已有TDF使用相關的近曲腎小管功能障礙致血磷丟失的病例報告、包括像范可尼綜合征等嚴重不良反應，建議定期監測腎小管功能。如果患者出現腎小管功能降低，應針對患者的具體情況權衡利弊以決定是否停藥。

參考文獻

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[7]Blaas S，Schneidewind A，Glück T，et al. Acute renal failure in HIV patients with liver cirrhosis receiving tenofovir：A report of two cases［J］．AIDS，2006，20(13)：1786-1787.

[8]Patel SM，Zembower TR，Palella F，et al. Early onset of tenofovir-induced renal failure：Case report and review of the literature［J］．Sci World J，2007(7)：1140-1148.

（收稿日期：2011-05-03）