2011年上半年美國FDA批準新藥(續)

中圖分類號：R97 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)10-0511-07

（續上期）

5.2波塞瑞韋膠囊

由Merck公司開發，2011年5月13日獲得FDA批準，用于聯合聚乙二醇化α-干擾素（peginterferon alfa）和利巴韋林（ribavirin）方案治療≥18歲成人無既往治療史或已經既往α-干擾素（interferon alfa）和利巴韋林方案治療失敗的呈代償性肝病、包括已伴肝硬化的基因型為1的慢性丙型肝炎（CHC）患者。波塞瑞韋具有新型作用機制，屬丙型肝炎病毒（HCV）非結構蛋白（NS）3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，系經抑制這一關鍵的病毒酶而干擾HCV復制、最終呈現抗HCV效力的。因此，波塞瑞韋亦被稱為“直接作用抗病毒藥物”。相比之下，現CHC標準治療藥物聚乙二醇化α-干擾素-利巴韋林方案是主要通過增強機體對病毒的天然免疫應答而呈現抗病毒效力的。不過，該標準治療方案治療基因型1的CHC時僅能使約40%的患者達到持續病毒學應答，但加用波塞瑞韋后可提高50%以上的持續病毒學應答率。波塞瑞韋的劑量規格為200 mg/粒，推薦給藥方案是每日3次、每次隨餐口服800 mg。

FDA是主要依據兩項合計包括近1 500例成人基因型為1的CHC患者的大型、國際性Ⅲ期多中心臨床試驗數據作出上述波塞瑞韋批準決定的。這兩項試驗代號分別為以已經既往治療失敗（包括復發和部分應答者，但排除完全無應答者）患者為對象的HCV RESPOND-2研究和以無既往治療史患者為對象的HCV SPRINT-2研究，目的都是評價在聚乙二醇化α-干擾素-利巴韋林標準治療方案中加用波塞瑞韋能否改善患者的持續病毒學應答率和縮短總治療期的可能性。

在這兩項關鍵試驗中，所有患者均先接受由聚乙二醇化α2b-干擾素（每周1.5 μg/kg）和利巴韋林研究劑量（600～1 400 mg/d）組成的聯合方案的4周引導期治療，然后治療組患者再開始加用波塞瑞韋（每日3次、每次800 mg）治療。每一試驗中的患者都被隨機分為3組：1）應答指導的治療組。即定義治療8周時已不能檢出病毒（HCV RNA）患者為早期應答者，對他們縮短總治療期。其中，對第8至第24周均未檢出HCV RNA的無既往治療史患者，總治療期定為28周；對第8至第12周均未檢出HCV RNA的已經既往治療失敗患者，總治療期定為36周。2）48周治療組。完成4周引導期治療后再接受波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療44周。3）對照組。完成4周引導期治療后繼續僅接受聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療44周。但在HCV RESPOND-2研究中，所有治療12周后仍可檢出HCV RNA患者就此終止治療；在HCV SPRINT-2研究中，所有治療24周后仍可檢出HCV RNA患者就此終止治療。

研究結果顯示，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋能較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案達到顯著更高的持續病毒學應答率。其中對已經既往治療失敗患者，加用波塞瑞韋可使應答指導的治療組和48周治療組的持續病毒學應答率提高1.7倍，分別達到59%（96/162）和66%（106/161），而對照組的相應指標值是23%（18/80）；應答指導的治療組和48周治療組的復發率分別為14%（16/111）和12%（14/121），而對照組的相應指標值是28%（7/25）。對無既往治療史患者，加用波塞瑞韋可使應答指導的治療組和48周治療組的持續病毒學應答率提高0.7倍，分別達到63%（232/368）和66%（242/366），而對照組的相應指標值是38%（138/363）；應答指導的治療組和48周治療組的復發率分別為9%（24/257）和9%（24/265），而對照組的相應指標值是22%（39/176）。對更難于治療的159例無既往治療史的黑種人患者，加用波塞瑞韋也能顯著提高應答指導的治療組和48周治療組的持續病毒學應答率，分別達42%（22/52）和53%（29/55），而對照組的相應指標值是23%（12/52）；應答指導的治療組和48周治療組的復發率分別為12%（3/25）和17%（6/35），而對照組的相應指標值是14%（2/14）。

研究發現，在4周引導期治療中HCV RNA下降＞1 log患者，他們在接受波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療后可較在4周引導期中HCV RNA下降＜1 log者更可能達到持續病毒學應答。研究還證實，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋能較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案大大提高早期應答者比例，而早期應答則意味著繼續接受波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療后更可能達到持續病毒學應答，且適宜短療程治療。即：早期應答是波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療成功的一種預言因子。研究也顯示，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋治療在4周引導期中HCV RNA下降＜1 log及在基線時已伴肝硬化的CHC患者的作用同樣十分顯著（持續病毒學應答率較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案提高0.5倍以上）。

波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案和單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案兩治療組的嚴重不良反應發生率分別為11%和8%；因不良反應而中止治療的患者比例分別為13%和12%且致中止治療的不良反應相似；因不良反應導致任何治療藥物劑量調整（主要是聚乙二醇化α2b-干擾素和利巴韋林）的患者比例分別為39%和24%，導致藥物劑量調整的最主要不良反應均是貧血。

波塞瑞韋聯合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案在治療成人CHC患者的臨床試驗中的最常見不良反應（發生率＞35%）是疲勞、貧血、惡心、頭痛和味覺障礙，其中疲勞、貧血、惡心和味覺障礙的發生率較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案組高5個百分點。

5.3利匹韋林片劑（rilpivirine/Edurant）

由Centocor Ortho生物技術產品公司旗下Tibotec治療學公司開發，2011年5月20日獲得FDA批準，用于聯合其它抗逆轉錄病毒藥物治療成人無既往治療史的艾滋病毒（人免疫缺陷病毒-1，HIV-1）感染患者。利匹韋林屬非核苷類逆轉錄酶抑制劑，經阻止病毒復制所必需的逆轉錄酶產生抗HIV-1作用。利匹韋林為25 mg片劑，推薦劑量方案是一日1次隨餐口服1片。

FDA是主要依據兩項國際性的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗的48周療效和安全性數據以及一項Ⅱb期臨床試驗的96周安全性數據作出上述利匹韋林批準決定的。其中兩項Ⅲ期試驗的代號分別為ECHO和THRIVE研究，合計包括1 368例病毒載量（血漿HIV-1 RNA水平）＞5 000 copies/ml的成人無既往治療史的HIV-1感染患者，比較了在背景方案中加用利匹韋林一日1次口服25 mg或另一個已獲準上市的非核苷類逆轉錄酶抑制劑依非韋侖（efavirenz）一日1次口服600 mg的療效和安全性。

對兩項Ⅲ期試驗的48周數據的合并分析證實，利匹韋林和依非韋侖兩組中HIV-1病毒載量低于檢測限（HIV-1 RNA＜50 copies/ ml）的患者比例分別達83%和80%，病毒學失敗率分別為13%和9%。亞組分析顯示，對基線病毒載量＜100 000 copies/ml患者，利匹韋林和依非韋侖兩組的病毒學失敗率相似；但在基線病毒載量≥100 000 copies/ml患者中，利匹韋林組的病毒學失敗率高于依非韋侖組。此外，研究還發現，利匹韋林組的病毒學失敗患者更可能發展對非核苷類逆轉錄酶抑制劑的耐藥性和交叉耐藥性。

利匹韋林治療的最常見中至重度（＞2級）不良反應（發生率＞2%）是抑郁癥（4%）、失眠（3%）、頭痛（3%）和皮疹（3%）。利匹韋林和依非韋侖兩組中因不良反應（不論嚴重程度）而中止治療的患者比例分別為2%和4%；最常導致患者中止治療的不良反應是精神病學癥狀，利匹韋林和依非韋侖兩組中因此中止治療的患者比例分別為1%和2%，因皮疹中止治療的患者比例分別為0.1%和1.5%。總的來說，利匹韋林的不良反應較依非韋侖少、尤其是中樞神經系統不良反應和脂質水平升高。

5.4特拉瑞韋片劑

由Vertex制藥公司開發，2011年5月23日獲得FDA批準，用于聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療≥18歲成人無既往治療史或雖經既往（聚乙二醇化）α-干擾素和利巴韋林方案治療、但未達到持續病毒學應答（復發、部分應答和沒有應答）的具代償性肝病（肝已受到損害，但還有一定的功能）、包括肝硬化的基因型為1的CHC患者。特拉瑞韋為375 mg片劑，以每日3次、每次2片（750 mg）隨餐口服方案用藥。

特拉瑞韋是FDA近20年來除波塞瑞韋外批準的第2個CHC治療藥物。與波塞瑞韋一樣，特拉瑞韋也屬直接作用抗病毒藥物，是HCV NS 3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，系通過抑制NS 3/4A蛋白酶這一病毒復制所必需的關鍵酶呈現抗HCV效力的。CHC患者在接受特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療時，應首先接受由這3個藥物組成的聯合方案治療12周，然后再單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案繼續治療12或36周（早期應答者可僅再治療12周，余都須再治療36周）。

FDA是主要依據三項合計包括約2 250例受試者的Ⅲ期隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗數據作出上述特拉瑞韋批準決定的。這些研究結果證實，不論患者有否既往治療史，他們接受特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療均能較單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療達到顯著更高的持續病毒學應答率。其中，對無既往治療史患者，特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案及單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案兩組的持續病毒學應答率分別為79%和46%；對經既往治療未達到持續病毒學應答的復發、部分應答和沒有應答患者，特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案及單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案兩組的持續病毒學應答率分別為86%和22%、59%和12%及32%和5%。

研究還發現，大多數患者能因接受特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療而將總治療期從48周（單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的療程）縮短至24周。在接受特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的無既往治療史患者中，近60%的患者能夠達到早期病毒學應答，他們接受24周治療后的持續病毒學應答率高至90%。特拉瑞韋聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案的禁忌證包含單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案的禁忌證，如都不可用于孕婦或計劃妊娠的男、女患者等。特拉瑞韋治療的最嚴重不良反應是皮疹和貧血；聯合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的最常見不良反應為疲勞、瘙癢、惡心、腹瀉、嘔吐、肛門或直腸刺激或不適以及味覺改變。

5.5非達米星片劑（fidaxomicin/Dificid）

由Optimer制藥有限公司開發，2011年5月27日經優先審批程序獲得FDA批準，用于治療≥18歲成人的艱難梭菌相關腹瀉。非達米星為FDA近30年來批準用于治療艱難梭菌相關腹瀉的第一個抗生素，以每日2次、每次口服200 mg（不需考慮進食因素的影響）治療10 d方案用藥，在美將由Optimer和Cubist兩制藥有限公司共同銷售。

FDA是主要依據兩項大型Ⅲ期、多國、多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗數據作出上述非達米星批準決定的。這兩項試驗采用非劣性研究設計，合計包括1 164例被確診為艱難梭菌相關腹瀉的成人患者，他們分別接受非達米星每日2次、每次口服200 mg或萬古霉素（vancomycin）每日4次、每次口服125 mg治療，療程均為10 d。兩項研究結果都證實，在主要療效終點即治療期末時達到臨床應答的患者比例上，非達米星和萬古霉素的療效相當。其中，在北美地區進行的第一項試驗中，非達米星和萬古霉素兩組的臨床應答率分別為88%和86%；在北美和歐洲地區進行的第二項試驗中，非達米星和萬古霉素兩組的臨床應答率分別為88%和87%。

此外，在以次要療效終點——持續性臨床應答（定義為治療期末時達到臨床應答且至治療結束后25 d內都沒有艱難梭菌相關腹瀉復發的存活者）進行分析后發現，非達米星治療的持續性臨床應答率顯著高于萬古霉素組：在第一項試驗中，非達米星和萬古霉素兩組的持續性臨床應答率分別為70%和57%；在第二項試驗中，非達米星和萬古霉素兩組的持續性臨床應答率分別為72%和57%。非達米星治療的耐受性很好，最常見不良反應是惡心（發生率11%）、嘔吐（7%）、腹痛（6%）、胃腸道出血（4%）、貧血（2%）和中性粒細胞減少（2%），不良反應及其發生率都與萬古霉素相似。

非達米星屬大環內酯類抗生素，但具有新型作用機制，系通過抑制細菌的RNA聚合酶而產生迅速殺死艱難梭菌活性的。非達米星口服吸收不良，故口服后僅在胃腸道中呈現活性，這使其在選擇性地根除艱難梭菌的同時極少破壞胃腸道的正常菌叢，而現常用于治療艱難梭菌相關腹瀉的萬古霉素和甲硝唑（metronidazole）則已被確認會破壞胃腸道菌叢。非達米星除能迅速殺死結腸中的艱難梭菌外，還可促使恢復結腸中的正常生理狀態，由此減少艱難梭菌相關腹瀉的復發率，這是其較之現有治療藥物的一大益處。Optimer制藥有限公司還將在兒科患者中進行兩項上市后研究，并正計劃進行一項隨機臨床試驗以評價非達米星對具多次艱難梭菌相關腹瀉復發患者的療效。

艱難梭菌相關腹瀉已成為醫院、養老院和社區中的一個常見和重要醫學問題，估計僅在美國就每年影響到70萬人以上，實際可能高達300萬人次/年。艱難梭菌相關腹瀉是一種嚴重疾病，由艱難梭菌感染結腸的內襯并產生毒素所致，會引起結腸炎癥、嚴重腹瀉甚至導致患者因此死亡。艱難梭菌相關腹瀉通常與使用廣譜抗菌藥物（如頭孢菌素類抗生素和氟喹諾酮類抗菌藥物）有關，其它風險因子包括年齡＞65歲。廣譜抗菌藥物會破壞胃腸道的正常菌叢，從而導致艱難梭菌“一株獨大”。艱難梭菌相關腹瀉的現行治療選擇包括口服萬古霉素和甲硝唑，其中萬古霉素是FDA此前批準用于治療艱難梭菌相關腹瀉的唯一一個藥物。不過，有20%～30%最初對這些藥物治療臨床應答的患者會在治療結束后經歷艱難梭菌相關腹瀉復發，而復發者的日后復發風險更高。

6抗腫瘤藥物

6.1凡德他尼片劑（vandetanib，尚未確定商品名）

由AstraZeneca公司開發，2011年4月6日經優先審批程序獲得FDA批準，用于一日1次口服300 mg治療具有不能手術切除的局部進行性或轉移性疾病且有癥狀或正在進展的甲狀腺髓樣癌患者。凡德他尼屬多靶的酪氨酸激酶抑制劑，能同時作用于表皮生長因子受體、血管內皮生長因子受體和RET等的酪氨酸激酶，但其治療甲狀腺髓樣癌有效則被認為主要是通過抑制RET的酪氨酸激酶活性、由此阻止了RET促進的腫瘤細胞生長和存活所致。凡德他尼是FDA迄今批準的第一個甲狀腺髓樣癌治療藥物。

據美國國家癌癥研究所估計，美國2010年共新診出4.46萬甲狀腺癌患者，同年有0.17萬人死于甲狀腺癌。甲狀腺髓樣癌占全部診出甲狀腺癌的約3%～5%，即美國2010年新診出的甲狀腺髓樣癌患者數在1 300～2 200例間，為甲狀腺癌中的較罕見類型。甲狀腺髓樣癌患者的常見癥狀可能有咳嗽、吞咽困難、甲狀腺肥大、頸部腫脹、甲狀腺處腫塊和音色改變或聲音嘶啞等。

FDA是主要依據一項代號為ZETA研究的國際性Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數據作出上述凡德他尼批準決定的。該試驗共包括313例局部進行性或轉移性甲狀腺髓樣癌患者，他們分別接受凡德他尼（231例）或安慰劑（100例）治療。研究結果顯示，安慰劑組患者的中值疾病無進展存活時間為16.4個月，而凡德他尼組患者的此指標值至少為22.6個月（風險比＝0.35，P＜0.000 1），即疾病進展風險至少減少65%。此外，凡德他尼和安慰劑兩組的客觀應答率（但均是部分應答率）分別為44%和1%。

凡德他尼治療的常見不良反應（發生率＞20%）有腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲降低和腹痛等。研究中凡德他尼組有5例患者因嚴重不良反應而死亡，死亡原因包括呼吸道并發癥、心力衰竭和膿毒癥等。凡德他尼也會影響心臟的電活動，在某些患者中引起QT間期延長或尖端扭轉型室性心動過速、甚至猝死。

6.2醋酸阿比特隆片劑

由Cougar生物技術有限公司開發，2011年4月28日經優先審批程序獲得FDA批準，用于聯合潑尼松（prednisone）治療既往曾接受過含多西他賽（docetaxel）化療方案治療的轉移性、耐閹割前列腺癌患者。轉移性、耐閹割前列腺癌患者是指腫瘤已擴散到前列腺組織外且盡管雄激素濃度處在閹割水平下、但疾病仍在進展的一類前列腺癌患者。醋酸阿比特隆為一日1次口服用藥（須空腹服藥且至少在服藥前2 h到服藥后1 h內不進食，否則血藥濃度可能最多提高達10倍），在美將由Centocor Ortho生物技術有限公司負責銷售。

雄激素是促進男子性征發育并維持男子性征的一類激素。不過，在前列腺癌中，雄激素會幫助刺激腫瘤生長。雄激素生產主要發生在睪丸和腎上腺中。但在前列腺癌患者中，腫瘤組織也會生產雄激素。醋酸阿比特隆具有新型作用機制，屬雄激素生物合成抑制劑，能經抑制上述所有3種雄激素生產所需的細胞色素P450 17A1酶復合物而降低（特別是降低腫瘤組織）雄激素生產、最終呈現抗前列腺癌效力。

FDA是主要依據一項代號為COU-AA-301研究的Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗數據作出上述醋酸阿比特隆批準決定的。這項試驗共包括來自13個國家147個臨床研究中心的1 195例既往曾接受過含多西他賽化療方案治療的轉移性、耐閹割前列腺癌患者，他們按2∶1比例分別服用醋酸阿比特隆一日1次1 g聯合潑尼松一日2次、每次5 mg或安慰劑聯合潑尼松一日2次、每次5 mg治療。

對該關鍵性研究的預定期中分析顯示，與安慰劑聯用潑尼松相比，接受醋酸阿比特隆聯用潑尼松治療患者的中值總存活期延長3.9個月（分別為14.8和10.9個月，P＜0.000 1），即死亡風險減少35%（風險比為0.646）。更新的分析結果與期中分析數據一致：醋酸阿比特隆和安慰劑兩組的中值總存活期分別是15.8和11.2個月（風險比為0.74）。研究還證實，使用醋酸阿比特隆治療也能顯著改善到前列腺特異性抗原水平進展的時間、影像學證明的疾病無進展存活期和前列腺特異性抗原應答率等次要療效終點。醋酸阿比特隆在Ⅲ期臨床試驗中的最常報告不良反應（發生率≥5%）是關節腫脹或不適、低血鉀癥、水腫（通常在腿、腳處）、肌肉不適、潮熱、腹瀉、尿道感染、咳嗽、高血壓、心律失常、尿頻、夜尿癥、肚子痛、消化不良和上呼吸道感染。

6.3伊匹目單抗注射劑

由Bristol-Myers Squibb公司開發，2011年3月25日經優先審批程序獲得FDA批準，用于治療既往已接受過治療的進展期黑素瘤患者。黑素瘤是最難治療和最具致死性的皮膚癌類型。據美國國家癌癥研究所估計，美國2010年共新診出68 130例黑素瘤患者，同年有約8 700人死于黑素瘤。進展期黑素瘤不僅治療選擇很少，且在伊匹目單抗獲準之前沒有任何藥物或治療方案能夠延長患者的存活期，預后極差，中值存活期不到1年。FDA上次批準的黑素瘤治療藥物是白介素-2（interleukin-2），但只有10%～15%的進展期黑素瘤患者能自此藥治療獲益。

伊匹目單抗具有新型作用機制，屬細胞毒T淋巴細胞抗原-4阻滯劑，而細胞毒T淋巴細胞抗原-4則被認為有“鈍化”或“關閉”T細胞功能的生物效能。伊匹目單抗能與T細胞表面上的細胞毒T淋巴細胞抗原-4結合，由此阻止其“關閉”T細胞功能而相應提高T細胞識別、靶向和殺滅黑素瘤細胞的能力，最終呈現抗腫瘤效力。伊匹目單抗為免疫治療藥物，以經靜脈內輸注方式用藥，是FDA 13年來批準的第一個黑素瘤治療藥物，也是迄今已經臨床證實能夠顯著延長進展期黑素瘤患者存活期的第一個治療藥物，代表著黑素瘤治療領域已取得了一次重大進步。

FDA是主要依據一項代號為“020”研究的國際性Ⅲ期臨床試驗數據作出上述伊匹目單抗批準決定的。這項試驗共包括676例已經其它FDA批準或常用于黑素瘤治療的藥物治療無效且疾病已擴散或已不能手術切除的進展期黑素瘤患者，他們經隨機指定分別接受伊匹目單抗聯合一種實驗性肽疫苗gp100或單用伊匹目單抗、或單用gp100治療。研究結果顯示，兩伊匹目單抗組患者的中值存活期為約10個月，而單用gp100組患者的中值存活期僅6.5個月（P＜0.001）。值得注意的還有，單用伊匹目單抗組患者幾乎有一致的10.1個月的中值存活期。

伊匹目單抗治療的常見不良反應是自身免疫反應，具體包括疲乏、腹瀉、皮疹、內分泌缺乏和結腸炎等，其中嚴重至致死性的自身免疫反應發生率為12.9%。伊匹目單抗治療過程中如見患者發生嚴重自身免疫反應，即應停用此藥并開始給予皮質激素治療（很有效，且不影響伊匹目單抗的療效）。伊匹目單抗治療既往未經治療的進展期黑素瘤患者也有效。最近報告的一項代號為“024”研究的Ⅲ期臨床試驗結果確認，伊匹目單抗聯合達卡巴嗪（dacarbazine）治療能較單用達卡巴嗪顯著延長既往未經治療的進展期黑素瘤患者的總存活期。伊匹目單抗日后必定也將獲得一線治療進展期黑素瘤患者的新適應證。

7胃腸道系統用藥聚糖酐（dextranomer）注射用凝膠劑Solesta

由Oceana治療學產品有限公司開發，2011年5月27日獲得FDA批準，用于治療已經飲食改變、纖維制品和抗蠕動（antimotility）藥物等保守療法治療無效的≥18歲成人大便失禁患者。但Solesta不應用于具活動性炎癥性腸疾、免疫缺陷疾病、既往曾接受過骨盆區域放療治療、顯著直腸脫垂、活動性感染、直腸靜脈擴張以及肛管和直腸區域出血、腫瘤或畸形等疾病患者。Solesta由瑞典Q-Med AB公司生產，但在全球的銷售權益已排他性地轉讓給了Oceana治療學產品有限公司。

大便失禁難以治療且對患者的生活影響甚大，導致其發生的原因則包括神經損害、肛管括約肌因人老化而變得衰弱和直腸肌損害等。據美國國家衛生研究所估計，美國現有550萬便失禁患者。Solesta是一種生物兼容性的組織膨脹劑，由聚糖酐微球和穩定的透明質酸鈉（sodium hyaluronate）組成，以注射至肛管近心端黏膜下深層方式使用，能使該區域組織膨脹而使肛管口變窄，最終幫助患者更好地控制括約肌和排便。Solesta可在門診給藥，患者也不需接受麻醉劑。

FDA是主要依據一項在歐洲和美國進行的Ⅲ期多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數據作出上述Solesta批準決定的。這項試驗共包括206例成人便失禁患者，他們大多數僅分別接受了Solesta或安慰劑2次、每次注射4劑的治療。研究結果顯示，在6個月后，Solesta和安慰劑兩組中便失禁次數減少＞50%的患者比例分別為超過半數和近1/3。對該試驗的開放性擴展期研究還發現，Solesta的治療益處至少能維持到治療后12個月。Solesta治療的最常見不良反應是注射區域疼痛和出血；更嚴重的不良反應如肛管組織的感染和炎癥等并不常見。

8免疫系統用藥

8.1貝利目單抗注射劑

由人基因組科學有限公司和GlaxoSmithKline公司合作開發，2011年3月10日經優先審批程序獲得FDA批準，用于聯合標準治療藥物（包括糖皮質激素、抗瘧藥物、免疫抑制劑和非甾體抗炎藥物）治療成人活動性、自體抗體陽性的系統性紅斑狼瘡。這是FDA時隔56年后批準的第一個系統性紅斑狼瘡治療藥物。貝利目單抗為單次用瓶裝凍干粉針劑，經溶解、稀釋后通過靜脈內輸注方式用藥。

系統性紅斑狼瘡是一種慢性、潛在致死性的自體免疫疾病，主要見于婦女（近90%）、尤其是15～44歲間的婦女，可影響機體的許多部位，包括關節、皮膚、腎、肺、心和腦等，初期癥狀常為關節腫脹或疼痛、光敏性、發熱、胸痛、脫發和疲乏。系統性紅斑狼瘡在美影響到約150萬人。各種族人都可能罹患系統性紅斑狼瘡，其中非洲裔婦女的發病率較白種婦女高3倍。系統性紅斑狼瘡的病原學不明，不同患者間的臨床表現差異也很大，但現被認為與異常的B細胞有關。

貝利目單抗具有新型的作用機制，屬特異性B淋巴細胞刺激劑（B-lymphocyte stimulator， BLyS）抑制劑。BLyS為人基因組科學有限公司于1996年發現的一種天然發生的免疫系統新蛋白，是一種B細胞存活因子。貝利目單抗能和BLyS結合，由此阻止BLyS與其位于B細胞表面上的受體發生相互作用，進而抑制B細胞、包括自體反應B細胞的存活和數量，最終呈現系統性紅斑狼瘡治療效應。

貝利目單抗治療系統性紅斑狼瘡的安全性和有效性已得到兩項隨機、安慰劑對照臨床試驗的確認。這兩項試驗合計包括1 684例被明確診斷為活動性系統性紅斑狼瘡患者，他們分別隨機接受貝利目單抗聯合標準治療藥物或安慰劑聯合標準治療藥物的治療。但研究排除了既往曾接受過靶向B細胞藥物或靜脈輸注用環磷酰胺（cyclophosphamide）治療患者，也不包括疾病已累及腎或中樞神經系統的活動性系統性紅斑狼瘡患者。

研究結果顯示，與安慰劑相比，貝利目單抗治療患者的疾病活動性顯著下降，從而提示（不是確切結論）可減少疾病嚴重暴發的可能性和糖皮質激素用量。不過，研究同時發現，非洲裔和非洲血統患者似對貝利目單抗治療沒有應答。為此，FDA要求且人基因組科學有限公司和GlaxoSmithKline公司已同意并決定，隨后將進行一項額外臨床研究，以明確貝利目單抗治療對這些亞組患者的安全性和有效性。

貝利目單抗治療組的死亡（因感染、心血管疾病和自殺）、嚴重感染和發生輸注反應的患者數都較安慰劑組稍多一些，最常見不良反應（發生率≥5%）為惡心、腹瀉、發熱、鼻咽炎、支氣管炎、失眠、四肢疼痛、抑郁、偏頭痛和咽炎。貝利目單抗還未在嚴重活動性狼瘡腎炎和嚴重活動性中樞神經系統狼瘡患者中以及聯合其它生物制劑或靜脈輸注用環磷酰胺進行過研究，故目前不推薦用于這些患者或聯合這些藥物治療。

8.2貝拉西普注射劑（belatacept/Nulojix）

由Bristol-Myers Squibb公司開發，2011年6月15日獲得FDA批準，用于聯合糖皮質激素和免疫抑制劑巴利昔單抗（basiliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）預防腎移植患者的急性排異反應。貝拉西普屬選擇性T細胞共刺激阻滯劑，是一種由人免疫球蛋白G1的Fc片斷連接到細胞毒性T淋巴細胞抗原-4的胞外域所組成的融合蛋白，以經30 min靜脈內輸注方式用藥。

FDA是主要依據兩項代號分別為BENEFIT和BENEFIT-EXT研究的Ⅲ期多中心、開放性、隨機、活性藥物對照臨床試驗數據作出上述貝拉西普批準決定的。這兩項試驗分別包括666和543例腎移植患者，他們在都接受巴利昔單抗、霉酚酸酯和糖皮質激素治療的基礎上再被隨機分為“不太強化”的貝拉西普、“更強化”的貝拉西普和標準環孢素（cyclosporine）三組。

研究結果顯示，2年后“更強化”的貝拉西普、“不太強化”的貝拉西普和標準環孢素三組中的患者和移植物存活率均相當，具體數值依次分別為94%、95%和91%。此外，以2年后腎小球濾過率為指標進行分析證實，貝拉西普治療患者的腎功能得到了顯著更好的維持。貝拉西普在臨床試驗中觀察到的常見不良反應有貧血、便秘、腎或膀胱感染以及腿、裸關節或腳腫脹。

貝拉西普治療也與會小幅提高移植后淋巴細胞增殖疾病風險有關。須指出的是，移植后淋巴細胞增殖疾病風險在從未暴露于埃-巴兩氏病毒的患者中更高，因為此類患者如在移植后感染該病毒，則更難觸發對該病毒的有效免疫應答。由于患者在接受移植時通常會暴露于埃-巴兩氏病毒（約80%的供體攜帶該病毒），故FDA聲明：“應先檢測埃-巴兩氏病毒，只有檢測結果陽性的患者才能接受貝拉西普的治療。”

9診斷試劑

9.1碘氟潘（123I）注射劑（ioflupane 123I/DaTscan）

由GE醫療保健公司開發，2011年1月14日經優先審評程序獲得FDA批準，作為單光子發射計算機X線斷層掃描術的顯影劑，用于檢測成人疑為帕金森綜合征患者腦中的多巴胺轉運蛋白。碘氟潘（123I）是FDA迄今批準用來幫助醫師評價神經變性疾病如特發性（病因不明）帕金森病等的第一個診斷性顯影劑。碘氟潘（123I）也可輔助其它診斷性評價來幫助醫師自帕金森綜合征所致震顫中區分特發性震顫（手、頭和面部的非意愿性搖擺），盡管單用碘氟潘（123I）并不能區分這兩類震顫。

多巴胺是一種腦中的神經遞質，具有調控運動和情緒的功效，而對多巴胺轉運蛋白的腦中分布（帕金森綜合征患者的多巴胺轉運蛋白的分布異常，而特發性震顫和阿爾茨海默病等患者的多巴胺轉運蛋白分布正常）進行成像顯影則有助于減少對成人疑為帕金森綜合征診斷的不確定性。帕金森綜合征是一組神經變性疾病，包括多系統萎縮、進行性核上性麻痹和特發性帕金森病等，以肌肉僵硬、震顫和行走能力損害為特征。目前，運動疾病通過臨床觀察、血試驗和神經精神病學評價診斷，但不能得到確切結論且可能導致誤診。因此，有一種新的輔助手段來幫助診斷運動疾病是很有臨床意義的。

碘氟潘（123I）用于腦中紋狀體內多巴胺轉運蛋白分布顯影的療效和安全性已得到兩項Ⅲ期臨床試驗的確認。這兩項研究共包括284例成人震顫患者，結果證實與參考臨床診斷相比，碘氟潘（123I）能夠一致地顯示腦中多巴胺轉運蛋白的分布。碘氟潘（123I）是經與腦中多巴胺轉運蛋白結合、進而提供多巴胺轉運蛋白存在的可視化證據的。碘氟潘（123I）在臨床試驗中的常見不良反應為輕至中度的頭痛、惡心、眩暈、口干和頭暈；上市后監測中也有超敏反應和注射部位疼痛報告。

9.2釓布醇注射劑（gadobutrol/Gadavist）

由Bayer HealthCare制藥有限公司開發，2011年3月14日獲得FDA批準，用作≥2歲兒童至成人接受診斷性磁共振成像檢查時的顯影增強劑，以發現并使中樞神經系統中的受損的血腦屏障和（或）異常的血管分布可視化。釓布醇是FDA迄今批準用于中樞神經系統磁共振成像的第6個釓類造影劑。釓布醇屬大環釓類造影劑，但濃度（1 mmol/ml）較其它釓類造影劑（0.5 mmol/ml）高，故不僅可以減半容量使用，且還有助于獲得更清晰的中樞神經系統損害圖像。

FDA是主要依據兩項合計包括657例中樞神經系統損害患者的臨床試驗數據作出上述釓布醇批準決定的。這兩項研究結果均顯示，經獨立圖像判讀醫師對比、評價，與不使用對比增強劑進行磁共振成像獲得的圖像相比，先經靜脈注射給予釓布醇0.1 ml/kg再進行磁共振成像獲得的圖像更為清晰，且損害顯像能力也有提高。釓布醇在臨床試驗中的最常見不良反應是頭痛和惡心，其它主要不良反應為程度不等的超敏反應（可涉及心血管、呼吸道和皮膚）。另外，與其它釓類造影劑一樣，釓布醇也可能導致腎功能受損患者發生罕見、但卻性質非常嚴重的腎源性系統性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF）。不過，釓布醇的致腎源性系統性纖維化風險較低，所以被允許用于急性腎損傷或慢性、嚴重腎病患者。

10美容用藥azificel-T注射劑（商品名IaViv）

由Fibrocell科學有限公司開發，2011年6月22日獲得FDA批準，用于改善成人中至重度鼻唇褶皺外觀。azificel-T是迄今全球范圍內獲得批準的第一個和唯一一個自體美容細胞療法，系應用專有技術提取個體自己的特定皮膚細胞成纖維細胞并使之增殖而制備的。成纖維細胞是一種負責生產膠原的細胞，膠原生產增加即可幫助減緩鼻唇褶皺程度，產生美容效果。azificel-T的作用機制也表明，其能提供更接近自然的美容效果。

FDA是主要依據兩項設計相似的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數據作出上述azificel-T批準決定的。這兩項試驗合計包括421例受試者，他們約每隔5周接受1劑azificel-T或安慰劑治療共3劑，共同主要療效終點分別是研究者和受試者評價的褶皺外觀改善程度。研究證實，azificel-T能較安慰劑使更高比例的受試者獲得美容效果。對接受3劑azificel-T治療后受試者隨訪6個月的結果還顯示，這些受試者的鼻唇褶皺外觀仍較基線時有所改善。但azificel-T治療的美容效果到底可持續多久尚待日后研究的揭示。

azificel-T治療的耐受性很好，主要不良反應是輕至中度的注射部位反應，但會在在1周內自行消退，具體表現包括注射位置的發紅、燒灼感、腫脹、疼痛、出血、水腫、結節、丘疹、刺激感、皮炎和瘙癢。Fibrocell科學有限公司也已在計劃進行一項約包括2 700例受試者的上市后研究，以進一步評價azificel-T的安全性。

azificel-T是一種個體化療法，每個個體接受的azificel-T都是獨特的：先自個體的耳后采取成纖維細胞，然后送到Fibrocell科學有限公司的實驗室進行培養，經約90 d增殖至億萬個成纖維細胞后冷藏備用。azificel-T以注射到個體的鼻唇褶皺處方式使用，每療程推薦治療方案是每隔3～6周注射1劑共3劑（能依需要在6個月后重復治療）。（續完）

（收稿日期：2011-07-04）