抗感染藥新品及開發動向

中圖分類號：R978 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)10-0517-02

據報道，全球治療肺結核、肺炎、尿路感染、非典型支氣管炎、腮腺炎、鼻竇炎和中耳炎這7種疾病的抗菌藥物市場將以1.5%的年均增長率增長，至2015年達到116億美元，而全球整個抗菌藥物的市場規模屆時將達403億美元。盡管全球抗菌藥物市場將持續增長，但其長期仍會受到兩個問題的困擾：病原體的耐藥性和通用名藥的市場競爭。

近年上市的抗感染藥新制劑涉及咀嚼片、預混合注射液、外用混懸液、乳膏和吸入劑等，正在開發的重要抗感染藥有抗肝炎藥、抗艾滋病藥及其復方制劑等。

1口服制劑

口服制劑的發展方向是服用方便、提高療效和改善患者的依從性。

1.1咀嚼片

印度Lupin制藥公司的頭孢克肟咀嚼片（商品名：Suprax）已在美國獲準上市，劑量規格：頭孢克肟100、150和200 mg/片。本品尤其適合兒童服用。

1.2控釋片

勃林格殷格翰姆公司的奈韋拉平400 mg控釋片（商品名：Viramune XR）新近獲準上市，與其它抗逆轉錄病毒藥合用治療成人艾滋病毒感染。Ⅲ期臨床研究顯示，奈韋拉平控釋片一日1次服用400 mg與奈韋拉平普通片一日2次、每次服用200 mg的療效相當。

2注射劑

采用專利技術開發新品，以方便用藥和（或）縮短治療時間。

2.1萬古霉素預混合注射液

萬古霉素是用于治療耐甲氧西林葡萄球菌和（或）青霉素過敏者嚴重感染的一種抗生素，百特國際公司先前銷售的是瓶裝濃注射液，新近又添加了使用專有Galaxy容器裝的即用型注射液，以方便臨床用藥。劑量規格：萬古霉素500 mg/100 ml、750 mg/150 ml和1 000 mg/200 ml。

2.2達托霉素凍干粉針

Cubist制藥公司新上市了供快速靜脈注射用的達托霉素凍干粉針（商品名：Cubicin），一日1次2 min靜脈注射治療由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等引起的復雜性皮膚感染。而在2003年，達托霉素僅獲準30 min靜脈滴注用藥。新品劑量規格：達托霉素500 mg/瓶，注射前以0.9%氯化鈉溶液10 ml復溶至50 mg/ml。

達托霉素的作用機制不同于其它任何抗生素，系與細菌細胞膜結合引起細胞膜電位去極化，使DNA、RNA和蛋白質合成受阻而最終導致細菌細胞死亡的。

2.3頭孢羅林酯（ceftaroline fosamil）注射用粉針

Forest公司產品（商品名：Teflaro），用于治療成人社區肺部細菌感染（CABP）和急性皮膚及皮膚軟組織細菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）感染（ABSSSI）。劑量規格：頭孢羅林酯400和600 mg/瓶。

本品為頭孢菌素類抗生素，通過干擾細菌細胞壁發揮作用。在＞18歲患者中進行的4項（治療CABP和ABSSSI各2項）Ⅲ期臨床試驗評價了頭孢羅林酯的安全性和有效性。其中，在治療CABP研究中，1 231例患者分別接受頭孢羅林酯或頭孢曲松治療。以開始治療后第4 d時的肺炎體征和癥狀改善為指標進行分析，結果顯示頭孢羅林酯的療效與頭孢曲松相當。在ABSSSI研究中，1 396例患者分別接受頭孢羅林酯或萬古霉素加氨曲南治療。以開始治療后第3 d時停止損傷的擴散和不發熱為指標進行分析，結果顯示頭孢羅林酯的療效與萬古霉素加氨曲南相當。

3外用制劑

關注兒童用藥，開發了多個外用藥新制劑。

3.1多殺菌素（spinosad）外用混懸液

ParaPRO公司的0.9%多殺菌素外用混懸液（商品名：Natroba），用于治療≥4歲患者的頭虱感染。

本品系外用藥制劑，僅可用于患者頭皮和頭發上，為處方藥。兩項多中心、隨機、對照臨床試驗確立了0.9%多殺菌素外用混懸液的安全性和有效性。共有552例患者接受了Natroba的治療。如1周后還見有活頭虱，再進行第2次治療。在用Natroba進行最后1次治療后第14 d無頭虱者的比例為86%，而對照組為44%。Natroba的常見不良反應是眼和皮膚紅腫或刺激。

Natroba用于＜4歲患者的安全性尚未建立，故不可用于這些患者、尤其是不可用于嬰兒。本品含有苯甲醇，局部用于＜6個月齡嬰兒皮膚時會引起嚴重的不良反應、甚至可能導致死亡。

3.2復方氫化可的松/阿昔洛韋乳膏

Medivir公司產品（商品名：Lipsovir），用于早期治療成人和＞12歲兒童的復發性唇皰疹以減少唇皰疹的發生和縮短治愈時間。與其它唇皰疹治療藥一樣，本品在美國也為處方藥。

4吸入劑

第一三共公司采用Hovione公司的TwinCaps干粉吸入器制成的辛酸拉尼米韋水合物（laninamivir octanoate hydrate）20 mg干粉吸入劑（商品名：Inavi），用于治療A和B型流感病毒感染。

Hovione公司為本品專門開發了TwinCaps吸入器，可將長效神經氨酸酶抑制劑辛酸拉尼米韋直接釋入流感患者感染的呼吸道中，單次吸入治療的療效與奧塞米韋口服5 d治療結果相當。TwinCaps吸入器不僅設計得小巧，且容易使用。

5研發后期中的重要抗感染藥

已有多個抗丙型肝炎和抗艾滋病等病毒感染治療藥物及其復方制劑遞交了上市申請或進入了Ⅲ期臨床試驗階段，其中有些很可能在日后成為暢銷藥物。

5.1波塞瑞韋（boceprevir）

默克公司開發的口服丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，用于聯合聚乙二醇化干擾素加利巴韋林治療慢性丙型肝炎。

據預測，至2014年，全球丙型肝炎病毒感染者將增加到2.2億人，相應的治療藥市場可達80億美元。波塞瑞韋膠囊（商品名：Victreli）已于2011年5月中旬獲得美國FDA批準，未來有望成為年銷售額超過20億美元的“超級暢銷”藥物。

5.2塞紅霉素（cethromycin）

原由雅培公司開發的一日1次用酮內酯類抗生素，后轉讓給先進生命科學公司進一步開發，2008年10月初遞交了用于治療輕至中度社區獲得性肺炎的上市申請。

5.3替拉瑞韋

Vertex公司與強生公司聯合開發的丙型肝炎病毒NS 3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑替拉瑞韋片（商品名：Incivek）已于2011年5月下旬獲得美國FDA批準。

一項Ⅲ期臨床試驗顯示，替拉瑞韋對治療早期就有應答的慢性丙型肝炎患者的作用顯著，大部分患者的治療時間能較常規治療方案縮短一半。據預測，替拉瑞韋獲準上市后，其2013年的銷售額即可達25億美元。

5.4復方依特格韋（elvitegravir）/恩曲他濱/可比西他（cobicistat）/替諾福韋酯片

依特格韋的療效遜于雷特格韋，但Gilead科學公司將4種藥組成復方制劑（商品名：the Quad），以期建立起1片“雞尾酒療法”的金標準。本品正在進行Ⅲ期臨床研究，預計2013年可上市，未來有可能成為“超級暢銷”藥物。

5.5復方替諾福韋酯/恩曲他濱/鹽酸利匹韋林（rilpivirine hydrochloride）片

Gilead科學公司與強生公司聯合開發的產品，2011年2月再次向美國FDA遞交了上市申請，用于治療成人艾滋病毒感染。臨床試驗結果顯示，使用本品治療與同時分服替諾福韋酯、恩曲他濱和鹽酸利匹韋林達到的血藥濃度相當。預計復方替諾福韋酯/恩曲他濱/鹽酸利匹韋林片可于2012年獲準上市，未來有可能成為年銷售額超過10億美元的暢銷藥物。

6疫苗的開發

盡管開發艾滋病等病毒疫苗屢遭失敗，但研究人員仍在努力。

6.1艾滋病疫苗

開發艾滋病疫苗一直是研究人員追求的目標。目前，Crucell、葛蘭素史克、Mymetics和諾華等公司的艾滋病疫苗都在進行I期臨床試驗，而Bavarian Nordic公司的MVA-BN艾滋病疫苗則已進入了Ⅱ期臨床試驗階段。

6.2耐甲氧西林金黃色葡萄球菌疫苗

默克公司的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌疫苗V710正在進行Ⅱ期臨床試驗。本品由Intercell公司轉讓，基于幾乎所有類型的金黃色葡萄球菌抗原，有望成為抗“超級細菌”的第一個疫苗。對200例晚期腎病血液透析患者（處于感染的高危狀態）進行的Ⅱ期臨床試驗結果確認，V710能夠誘發持續的免疫性。此外，葛蘭素史克公司的PentaStaph疫苗正在進行Ⅰ期臨床試驗。預計至2020年，此類疫苗的銷售額可達6.5億美元。

6.3肝炎疫苗

所有肝炎病毒感染均會攻擊和損傷肝臟，導致肝硬化、甚至肝癌。Intercell公司和葛蘭素史克公司正在聯合開發丙型和戊型肝炎疫苗，預計這兩種肝炎疫苗的銷售額未來可達23億美元。

（收稿日期：2011-04-16）