制藥企業(yè)遵循GAMP5的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)踐探討

摘 要 以上海信誼藥廠有限公司制藥二廠對(duì)藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、實(shí)時(shí)技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)際案例探討中國(guó)制藥企業(yè)遵循GAMP5執(zhí)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的可行性和具體實(shí)踐方法。

關(guān)鍵詞 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證 GAMP5 GMP

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2011)08-0403-03

隨著中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)信息化的發(fā)展，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的應(yīng)用不斷增多，制藥企業(yè)和相關(guān)軟件廠商運(yùn)用信息技術(shù)和系統(tǒng)控制技術(shù)提升生產(chǎn)效率和改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理成為醫(yī)藥行業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用的重要方向之一。這樣，如何對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行有效地驗(yàn)證就成為制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié) ，也是質(zhì)量保證部門和信息技術(shù)部門面臨的新課題。若無(wú)法對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行有效地驗(yàn)證，必然阻礙信息技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用和推廣。雖然國(guó)際上存在業(yè)界認(rèn)可的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證指南，如國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)的良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南(GAMP)以及針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的特別法規(guī)，如美國(guó)FDA的21CRF Part11，但目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方面的實(shí)際案例較為缺乏，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在執(zhí)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中存在較多的困惑，而且國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）中第一次將計(jì)算機(jī)化的倉(cāng)庫(kù)管理系統(tǒng)和其他相關(guān)計(jì)算機(jī)軟件的變更納入變更控制范疇要求。本文通過(guò)描述上海信誼藥廠有限公司制藥二廠（簡(jiǎn)稱信誼二廠）對(duì)藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、實(shí)時(shí)技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的過(guò)程，探討中國(guó)制藥企業(yè)遵循GAMP5執(zhí)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的可行性和具體實(shí)踐方法。

1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目的背景

藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、實(shí)時(shí)技術(shù)平臺(tái)是信誼二廠根據(jù)本廠藥品生產(chǎn)管理流程的業(yè)務(wù)需求開(kāi)發(fā)實(shí)施的計(jì)算機(jī)應(yīng)用系統(tǒng)，用于對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控。系統(tǒng)還采用RFID對(duì)物料進(jìn)行識(shí)別和追蹤，并利用應(yīng)用系統(tǒng)的控制功能進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程控制，以電子記錄的形式創(chuàng)建和維護(hù)生產(chǎn)記錄，確保生產(chǎn)記錄的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。系統(tǒng)成功實(shí)施后，信誼二廠管理層決定對(duì)該計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，證明系統(tǒng)同時(shí)滿足信誼二廠的生產(chǎn)業(yè)務(wù)需求和國(guó)家新版GMP的法規(guī)要求，并且能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定運(yùn)行，通過(guò)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，將系統(tǒng)納入企業(yè)的質(zhì)量管理體系，代替原有的人工控制和原始生產(chǎn)記錄，使信息技術(shù)應(yīng)用的價(jià)值最大化。同時(shí)，也為中國(guó)制藥企業(yè)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證提供一個(gè)具有可操作性的成功案例。

2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)程

信誼二廠的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法遵循國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)的良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南第五版(GAMP5)的V模型和美國(guó)FDA的21CRF Part11的要求。該模型是使系統(tǒng)在整個(gè)生命周期實(shí)現(xiàn)合規(guī)與符合預(yù)定用途的通用方法，其將驗(yàn)證過(guò)程分為規(guī)范階段和驗(yàn)證階段，構(gòu)成V字，同時(shí)根據(jù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的分類，在規(guī)范階段和驗(yàn)證階段分別執(zhí)行特定的驗(yàn)證活動(dòng)。 藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、實(shí)時(shí)技術(shù)平臺(tái)屬于可配置軟件產(chǎn)品，根據(jù)GAMP指南，在規(guī)范階段需按順序建立用戶需求規(guī)范、功能規(guī)范和配置（設(shè)計(jì)）規(guī)范，在驗(yàn)證階段按順序進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，分別用于驗(yàn)證對(duì)應(yīng)的規(guī)范得到滿足。該項(xiàng)目包含的驗(yàn)證活動(dòng)的V模型見(jiàn)圖1。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

GAMP5指南提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，要求將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于從系統(tǒng)設(shè)計(jì)至系統(tǒng)引退的整個(gè)計(jì)算計(jì)劃系統(tǒng)的生命周期中。驗(yàn)證項(xiàng)目采取了基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證方法，其風(fēng)險(xiǎn)管理的活動(dòng)包括以下幾個(gè)步驟：1） 在制定驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃前，實(shí)施最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，用于識(shí)別系統(tǒng)受監(jiān)管的法規(guī)并確定驗(yàn)證范圍。驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)通過(guò)供應(yīng)商審計(jì)和業(yè)務(wù)訪談的形式完成了初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2）在建立功能規(guī)范后，實(shí)施功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從法規(guī)、業(yè)務(wù)、技術(shù)角度評(píng)估各項(xiàng)系統(tǒng)功能的風(fēng)險(xiǎn)水平。由驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)和業(yè)務(wù)部門骨干通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問(wèn)卷的形式共同完成功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。3）在驗(yàn)證階段，根據(jù)各項(xiàng)系統(tǒng)功能的風(fēng)險(xiǎn)水平，采取相應(yīng)的測(cè)試方法，從而將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程。

2.2 執(zhí)行規(guī)范階段的驗(yàn)證活動(dòng)

在規(guī)范階段，需依次建立用戶需求規(guī)范、功能需求規(guī)范和配置（設(shè)計(jì)）規(guī)范文檔。為了識(shí)別系統(tǒng)的用戶需求，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)先對(duì)系統(tǒng)支持的業(yè)務(wù)流程進(jìn)行了梳理，編制了詳細(xì)的業(yè)務(wù)流程圖，并在業(yè)務(wù)流程圖中標(biāo)注由系統(tǒng)功能執(zhí)行的步驟。在業(yè)務(wù)流程圖的基礎(chǔ)上，由業(yè)務(wù)部門的流程負(fù)責(zé)人對(duì)用戶需求進(jìn)行識(shí)別，可保證用戶需求的完整性。識(shí)別用戶需求時(shí)，必須同時(shí)考慮業(yè)務(wù)需求和法規(guī)需求。書(shū)面記錄每一個(gè)識(shí)別出的用戶需求形成用戶需求規(guī)范。對(duì)每一個(gè)用戶需求規(guī)范，由系統(tǒng)開(kāi)發(fā)人員繼續(xù)編寫(xiě)功能需求規(guī)范和配置（設(shè)計(jì)）需求規(guī)范，以記錄系統(tǒng)功能和軟件配置（設(shè)計(jì)）的規(guī)范要求，形成功能需求文檔和配置（設(shè)計(jì)）需求規(guī)范文檔。規(guī)范文檔需在進(jìn)入驗(yàn)證階段前，依次由驗(yàn)證主管進(jìn)行復(fù)核和審批。規(guī)范文檔中記錄的需求，將作為驗(yàn)證階段編制驗(yàn)證測(cè)試腳本的依據(jù)，每一個(gè)識(shí)別出的需求，都將能夠被追溯到特定的測(cè)試案例，同時(shí)，也是判斷測(cè)試結(jié)果通過(guò)與否的衡量標(biāo)準(zhǔn)。表1是一個(gè)針對(duì)某系統(tǒng)功能的用戶需求、功能需求和設(shè)計(jì)需求規(guī)范的完整實(shí)例。

2.3 執(zhí)行驗(yàn)證階段的驗(yàn)證活動(dòng)

驗(yàn)證階段的驗(yàn)證活動(dòng)分為依次執(zhí)行的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。安裝確認(rèn)的目的是證明系統(tǒng)是按照書(shū)面的、預(yù)先已批準(zhǔn)的規(guī)范進(jìn)行安裝的。驗(yàn)證內(nèi)容包括軟、硬件的安裝和配置。運(yùn)行確認(rèn)的目的是證明系統(tǒng)在規(guī)定的運(yùn)行范圍內(nèi)，是按照書(shū)面的、預(yù)先已批準(zhǔn)的規(guī)范運(yùn)行的。性能確認(rèn)的目的是證明系統(tǒng)在業(yè)務(wù)流程和運(yùn)行環(huán)境范圍內(nèi)，能夠按照書(shū)面的、預(yù)先已批準(zhǔn)的規(guī)范正確執(zhí)行所要求的流程活動(dòng)。

對(duì)于每項(xiàng)確認(rèn)都包括：1）編寫(xiě)確認(rèn)協(xié)議，在確認(rèn)協(xié)議中定義測(cè)試范圍，測(cè)試流程（包括測(cè)試偏差處理的流程），參與測(cè)試人員的職責(zé)。由驗(yàn)證主管批準(zhǔn)確認(rèn)協(xié)議。2）編寫(xiě)測(cè)試實(shí)例，根據(jù)在規(guī)范階段識(shí)別的需求及其風(fēng)險(xiǎn)水平編寫(xiě)測(cè)試實(shí)例和測(cè)試腳本。由驗(yàn)證主管批準(zhǔn)測(cè)試實(shí)例和腳本。3）執(zhí)行測(cè)試，記錄測(cè)試結(jié)果，對(duì)于發(fā)生的測(cè)試偏差進(jìn)行記錄，分析，確定處理解決方案（比如變更系統(tǒng)和重新測(cè)試）。由驗(yàn)證主管批準(zhǔn)測(cè)試結(jié)果。4）對(duì)測(cè)試文檔進(jìn)行歸檔，編寫(xiě)確認(rèn)報(bào)告。最后由驗(yàn)證主管批準(zhǔn)確認(rèn)報(bào)告。

2.4 驗(yàn)證總結(jié)

驗(yàn)證階段的活動(dòng)完成后，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)對(duì)所有的驗(yàn)證文檔進(jìn)行整理歸檔，并編制驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告。驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告需陳述所有驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行情況和執(zhí)行結(jié)果，記錄系統(tǒng)存在的缺陷和限制，并提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的結(jié)論。

3 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目的體會(huì)

通過(guò)在本計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目中對(duì)遵循GAMP5的驗(yàn)證方法進(jìn)行探索，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)證明了該方法在中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)是具有可操作性的，并在驗(yàn)證項(xiàng)目中形成了一套適用于本企業(yè)的驗(yàn)證文檔模板。

通過(guò)此驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)施，我們體會(huì)到：

1）應(yīng)建立跨部門的協(xié)作團(tuán)隊(duì)。 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證是一項(xiàng)專業(yè)性較強(qiáng)的活動(dòng)，其驗(yàn)證的對(duì)象是包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和受控的流程在內(nèi)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的整體，需要驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)擁有驗(yàn)證理論、業(yè)務(wù)流程、信息技術(shù)、GMP法規(guī)甚至軟件開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域的綜合知識(shí)技能。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)極少擁有能進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的專門團(tuán)隊(duì)，因此，為驗(yàn)證項(xiàng)目建立跨部門的協(xié)作團(tuán)隊(duì)非常重要。跨部門組成的驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包含質(zhì)量保證、信息技術(shù)、各業(yè)務(wù)部門流程負(fù)責(zé)人和業(yè)務(wù)骨干，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行跨部門協(xié)作，并由企業(yè)執(zhí)行決策層的高級(jí)管理人員領(lǐng)導(dǎo)驗(yàn)證項(xiàng)目，以保障驗(yàn)證項(xiàng)目的順利推進(jìn)。

2）注重項(xiàng)目管理。 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目涉及的部門和參與人員的角色較多，溝通需求頻繁，對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)執(zhí)行的時(shí)間和順序要求高，多數(shù)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證領(lǐng)域又缺少實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目管理的水平提出了較高的要求。信誼二廠驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)在項(xiàng)目全程嚴(yán)格執(zhí)行了多方人員出席的周例會(huì)制度，出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)溝通，及時(shí)解決。使用編制項(xiàng)目滾動(dòng)計(jì)劃、問(wèn)題跟蹤表等項(xiàng)目管理工具和技術(shù)，保證了各項(xiàng)驗(yàn)證活動(dòng)按時(shí)、按標(biāo)準(zhǔn)完成。

3）借助外部專家的經(jīng)驗(yàn)。探索遵循GAMP5的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法在中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的實(shí)踐是一個(gè)較新的課題，目前國(guó)內(nèi)擁有該領(lǐng)域?qū)I(yè)技能和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人才較為缺乏。聘請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)外計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的驗(yàn)證顧問(wèn)是現(xiàn)階段十分必要的，這樣做即降低了項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也促進(jìn)了企業(yè)驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的成長(zhǎng)。

4 結(jié)語(yǔ)

信誼二廠通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)全程質(zhì)量監(jiān)控在線、實(shí)時(shí)技術(shù)平臺(tái)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目進(jìn)行的探索，證明了遵循GAMP5的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法在中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)是具有可操作性的。在醫(yī)藥企業(yè)推進(jìn)信息化是提升行業(yè)生產(chǎn)效率和改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理的有效途徑，而計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證使得應(yīng)用信息技術(shù)和系統(tǒng)控制取代原有的手工控制成為可能。同時(shí)，也在實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生以下幾點(diǎn)思考供同行借鑒：1）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)計(jì)實(shí)施過(guò)程中不僅要對(duì)系統(tǒng)需求有充分認(rèn)識(shí)，也需要對(duì)軟件開(kāi)發(fā)實(shí)施商進(jìn)行包括實(shí)施方法和質(zhì)量保證體系在內(nèi)的供應(yīng)商審計(jì)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在系統(tǒng)開(kāi)發(fā)實(shí)施之初就同步開(kāi)始計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作，盡量采取前瞻性驗(yàn)證的方法。在系統(tǒng)開(kāi)發(fā)實(shí)施過(guò)程中提前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，避免在驗(yàn)證階段付出高額成本進(jìn)行解決。2）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)存在于系統(tǒng)的完整生命周期，而并非孤立存在的項(xiàng)目，在對(duì)系統(tǒng)驗(yàn)證后，企業(yè)需要對(duì)系統(tǒng)運(yùn)營(yíng)維護(hù)中發(fā)生的變更持續(xù)應(yīng)用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以保證系統(tǒng)處于驗(yàn)證狀態(tài)。

（收稿日期：2011-07-12）