碳青霉烯類抗生素的發展與展望

摘 要 碳青霉烯類抗生素為一組具有特定分子結構的β-內酰胺類抗生素，對β-內酰胺酶相當穩定，殺菌活性優于頭孢菌素類抗生素，是治療產超廣譜β-內酰胺酶和頭孢菌素酶等多重耐藥菌所致院內嚴重感染的首選藥物。本文簡述碳青霉烯類抗生素的發展史，著重介紹亞胺培南、美羅培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等藥物的特點及臨床地位。

關鍵詞 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 美羅培南 比阿培南 帕尼培南 厄他培南 多利培南 泰吡培南酯

中圖分類號：R978.11 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)07-0316-04

The current development and prospects of carbapenems

DONG Yun-ting1*，ZHANG Yong-xin2**

（1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACT Carbapenems with a special β-lactam structure are stable to most clinically finding β-lactamases. They have potent bactericidal activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative aerobic bacteria，which is superior to that of cephalosporins in safety，efficacy and tolerability. Carbapenems have been used to treat the bacterial infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species and multidrug-resistant nosocomial infections. The development history and unique advantages of carbapenems are briefly introduced in this review with focus on the specificity and clinical position of those products including imipenem，meropenem，biapenem，panipenem，doripenem and tibipenem pivoxil.

KEY WORDS carbapanems；imipenem；meropenem；biapenem；panipenem；ertapenem；doripenem； tebipenem pivo

1 發展史

碳青霉烯類抗生素（carbapenems）是20世紀70年代開始研究的一類具有特定分子結構的β-內酰胺類抗生素。1976年，默克公司的科學家從卡特利鏈霉菌（Streptomyces cattleya）發酵液中分離得到一種具有廣譜、強力抗菌活性的碳青霉烯類抗生素硫霉素（thienamycin）。隨后，越來越多的碳青霉烯類抗生素被開發上市，包括亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）和比阿培南（biapenem）等（表1）。需說明的是，法羅培南屬青霉烯類抗生素，但常被混淆為碳青霉烯類抗生素。

2 常用品種

2.1 亞胺培南

亞胺培南是第一個獲準用于臨床的碳青霉烯類抗生素，能與細菌的多種青霉素結合蛋白（PBPs），尤其是PBP-1a、PBP-1b和PBP-2結合，但因易被人腎臟上皮細胞的脫氫肽酶Ⅰ（DHP-I）代謝失活，故須與DHP-I抑制劑西司他丁（cilastain）聯用（通常為l：1）。

2.2 美羅培南

與臨床廣泛使用的亞胺培南/西司他丁相比，美羅培南的臨床療效更好、不良反應更少，尤其是美羅培南對超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶穩定，而ESBLs和AmpC酶水解β-內酰胺類抗生素是革蘭陰性桿菌耐藥的主要機制。由于美羅培南對β-內酰胺酶具有高度的穩定性且對大多數病原菌呈現強力抗菌作用，故成為治療產ESBLs和AmpC酶菌株所致感染的優選藥物之一。

此外，美羅培南易透過血腦屏障，能有效治療腦膜炎，對耐藥菌和產β-內酰胺酶細菌所引起的腦膜炎治療有重要臨床價值[1]。美羅培南對γ-氨基丁酸（GABA)受體沒有親和性，中樞神經系統的安全性優于亞胺培南，更適用于老年人和兒童以及中樞神經系統感染或重癥感染伴有中樞神經精神癥狀患者的治療[2]。

2.3 比阿培南

比阿培南對革蘭陰性和陽性需氧菌和厭氧菌等均具有超廣譜的強力抗菌作用，且較少發生其它β-內酰胺類抗生素常見的細菌耐藥性問題[3~5]。比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的體外活性較亞胺培南強2～4倍、抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性較美羅培南強4～8倍，對不動桿菌和厭氧菌等的活性也優于頭孢他啶[6]。

比阿培南對DHP-I穩定，不需與DHP-I抑制劑聯用。Hiraishi等[7]比較了比阿培南、亞胺培南、帕尼培南（panipenem）、美羅培南和頭孢甲肟（cefmenoxime）對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和黏質沙雷菌的殺菌作用，結果表明比阿培南對金黃色葡萄球菌的殺菌活性與亞胺培南、美羅培南和帕尼培南相當，對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的殺菌活性較亞胺培南和帕尼培南強，對銅綠假單胞菌的殺菌活性與亞胺培南相當。此外，比阿培南和亞胺培南的殺菌速度明顯快于其它碳青霉烯類抗生素。

2.4 帕尼培南

帕尼培南對大多數革蘭陽性和陰性需氧菌和厭氧菌都有較好的抗菌活性[8]，特別是對革蘭陽性菌的活性較為突出。近年來，一些院內感染流行菌株如陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌對第二、第三代頭孢菌素類抗生素的敏感性下降，但帕尼培南/倍他米隆因對β-內酰胺酶穩定且與青霉素類和頭孢菌素類抗生素沒有交叉耐藥性，故對這些菌株仍具強力抗菌活性[9]。

帕尼培南有腎毒性，故需與腎保護劑倍他米隆以重量比1∶1聯用[10]。帕尼培南/倍他米隆的中樞神經系統不良反應發生率低、患者耐受性好，是多重耐藥菌（尤其是產β-內酰胺酶耐藥菌）所致院內感染以及重癥需氧菌與脆弱擬桿菌等厭氧菌混合感染的重要治療藥物。帕尼培南/倍他米隆對呼吸系統感染患者也有較好的療效[11]。

2.5 多利培南（doripenem）

多利培南是一個較新進入臨床應用的碳青霉烯類抗生素，化學結構與美羅培南相似，含有一個1β-甲基鏈。多利培南抗菌譜廣、抗菌活性強，對各種需氧菌和厭氧菌都有很強的抗菌活性，其中對革蘭陽性菌如對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性優于美羅培南和比阿培南而與亞胺培南相當；對多種革蘭陰性菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奧克西托克雷伯菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、摩氏摩根菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌和黏質沙雷菌的MIC在0.063～0.500 micro;g/mL間，抗菌活性是亞胺培南和比阿培南的2～8倍，略遜于美羅培南；對黏膜炎莫拉菌的抗菌活性較亞胺培南和比阿培南強2～4倍，但不及美羅培南；對銅綠假單胞菌也有較好的活性，對從糖尿病足感染者分離出的銅綠假單胞菌菌株的抗菌活性是亞胺培南的4倍、美羅培南的2倍[12]。

數項多國、多中心臨床試驗結果表明，多利培南對復雜性尿道感染的治愈率與左氧氟沙星相當，對復雜性腹腔內感染的治愈率與美羅培南相當[12]。多利培南治療院內獲得性肺炎的補充申請也已處在美國FDA的審批階段。

不少碳青霉烯類抗生素存在神經毒性，可導致癲癇發作。但多利培南已經體外試驗顯示，其對GABA受體的親和性低，故較少引起驚厥[13]。

2.6 厄他培南（ertapenem）

一項藥敏試驗比較了厄他培南與亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸、環丙沙星對由11個北美國家醫學中心分離出的5 558株臨床病原菌株的抗菌活性，結果發現厄他培南對腸桿菌科細菌的活性較亞胺培南強，而亞胺培南對假單胞菌和革蘭陽性菌的活性更強[14]。另一研究顯示，厄他培南對嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌等的抗菌活性與亞胺培南和環丙沙星相當，對革蘭陰性需氧菌（除不動桿菌屬和銅綠假單胞菌外）的抗菌活性則優于亞胺培南[15]。

厄他培南在臨床上主要用于除非發酵菌之外的各種敏感細菌引起的復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和皮下組織感染、社區獲得性肺炎、復雜性尿路感染及急性盆腔感染（包括產后子宮內膜炎、流產相關感染和婦產科術后感染）。

2.7 泰吡培南酯（tebipenem pivoxil）

泰吡培南酯是第一個口服碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性和陰性菌均具有較強的抗菌活性。因大多數金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、黏膜炎莫拉菌（布蘭漢球菌屬）和流感嗜血桿菌等對泰吡培南敏感，故其治療對青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所致感染的療效較好，可用于兒科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染，包括持續性中耳炎和細菌性肺炎治療[16]。

3 主要在研品種

3.1 托莫培南（tomopenem）

托莫培南是一個旨在用于院內感染的注射用碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性和陰性菌有極廣譜的抗菌作用，其中對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和銅綠假單胞菌的抗菌活性與亞胺培南/西司他丁和美羅培南相當。托莫培南抗MRSA的活性與其對PBP-2a的高親和性有關，而抗銅綠假單胞菌的活性主要取決于對變異的銅綠假單胞菌有活性。這些變異銅綠假單胞菌株表現為：1）過量地產染色體編碼的AmpC β-內酰胺酶；2）過量地產多藥流出通道（multidrug efflux pumps）MexAB-OprM、MexCD-OprJ和MexEF-OprN，但缺乏外膜膜孔蛋白OprD[17]。

托莫培南對DHP-I穩定，在腎小管分泌少，血漿半衰期較其它常用的碳青霉烯類抗生素如亞胺培南/西司他丁和美羅培南長。托莫培南獨特的抗菌活性和藥動學特點可能對治療一些由耐藥菌、包括銅綠假單胞菌所致感染有益。托莫培南目前還未獲準臨床應用。

3.2 阿祖培南（razupenem）

阿祖培南對革蘭陽性菌有廣譜的抗菌活性，覆蓋范圍包括MRSA、對萬古霉素中度耐藥的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古霉素的糞腸球菌（VREF）等，對銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌也具抗菌作用。阿祖培南對銅綠假單胞菌的作用機理是減少藥物從細胞外膜膜孔蛋白和從MexAB-OprM系統的流出。阿祖培南對MRSA的PBP-2a和耐氨芐西林VREF的PBP-5有高親和性。阿祖培南現尚處在臨床Ⅱ期試驗階段。

4 開發方向及展望

目前，碳青霉烯類抗生素的開發方向可歸納為以下幾點：

1）增強對銅綠假單胞菌和MRSA的活性。1990年后，碳青霉烯類抗生素中具抗MRSA活性的品種受到關注。在現研發中的碳青霉烯類抗生素中，托莫培南和阿祖培南的體外抗MRSA效果顯著，主要與對MRSA的PBP-2a有高親和性有關。比阿培南的抗銅綠假單胞菌活性優于亞胺培南、美羅培南和托莫培南。

2）開發口服品種。口服碳青霉烯抗生素都是酯型前體藥物，口服吸收好，能在體內迅速被酯酶水解成原藥而發揮作用。泰吡培南酯是獲準臨床應用的第一個口服碳青霉烯類抗生素。

3）尋找對革蘭陽性菌（包括MRSA）、陰性菌（包括銅綠假單胞菌）和脆弱擬桿菌等都有很強作用的碳青霉烯類抗生素。現已上市的碳青霉烯類抗生素雖大多都有廣譜的抗革蘭陽性和陰性菌活性，但目前還缺抗MRSA和抗銅綠假單胞菌作用均很強的品種。

4）降低藥物的中樞神經系統毒性。某些碳青霉烯類抗生素有一定的中樞神經系統毒性，有中樞神經系統損傷基礎疾病的患者在使用這些藥物期間易于發生癲癇發作等中樞神經系統毒性反應。在已上市的碳青霉烯類抗生素中，亞胺培南與癲癇發作的相關性較高，而多利培南、美羅培南、厄他培南和比阿培南的相關性較低。在今后的新藥開發中，藥物的中樞神經系統毒性不容忽視。

5）延長藥物的半衰期。藥物半衰期長可減少給藥次數，保證藥效。到目前為止，碳青霉烯類抗生素中數厄他培南的半衰期最長，可一日給藥1～2次。

5 結語

碳青霉烯類抗生素是迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強的一類抗生素。通過對這類抗生素的發展以及抗菌活性、特點和不良反應的描述可以看出，今后碳青霉烯類抗生素的開發方向是尋找對多重耐藥菌株有效且兼顧抗銅綠假單胞菌和抗MRSA活性、兼有注射和口服劑型及神經系統毒性低的新品種。相信隨著科學的發展和研究的深入，未來一定會有更多優異的碳青霉烯類抗生素相繼問世。

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（收稿日期：2011-05-03）