氨基糖苷類藥物的發展歷程

摘 要 氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌劑，對銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等常見革蘭陰性菌的抗生素后效應（PAE）較長，殺菌作用完全，多用于與其它抗菌藥物聯合用藥治療需氧革蘭陰性桿菌或耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，在臨床上有著不可替代的地位。本文回顧氨基糖苷類藥物的發展歷程，介紹其作用機制、耐藥機制以及不良反應，以促進氨基糖苷類藥物的合理使用。

關鍵詞 氨基糖苷類藥物 抗菌活性 耐藥機制

中圖分類號：R978.12 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)07-0322-05

The development process of aminoglycosides

ZHU Ling-ling1*，MENG Xian-min1，ZHANG Yong-xin2**

(1.Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACT Aminoglycosides belong to dormant period microbicides，and they have longer post antibiotic effects (PAE) and potent activity against common Gram-negative bacteria such as Pseudomonas，Klebsiella， Pneumoniae，E. coli and so on. They are often used in the treatment of serious infection caused by aerobic Gram-negative and drug resistant Gram-positive bacteria by combination of other antibiotics. So their position in clinic can not be substituted by others. We review the development process of aminoglycosides，and introduce their peculiar mechanism of action，resistance mechanisms and adverse reaction so as to promote their reasonable medication.

KEY WORDS aminoglycosides；antibacterial activity；resistance mechanisms

氨基糖苷類藥物是具有氨基糖與氨基環醇結構的一類抗生素，臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。近年來，由于受到頭孢菌素類和喹諾酮類抗菌藥物廣泛應用的影響，加上存在確切的耳毒性和腎毒性，氨基糖苷類藥物的臨床應用受到一定限制。但是因為氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌劑，對銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等常見革蘭陰性桿菌的抗生素后效應（PAE）較長，殺菌作用完全，故仍是可與β-內酰胺類抗菌藥物或萬古霉素等糖肽類抗菌藥物聯合用藥的重要品種，以用于治療需氧革蘭陰性桿菌和陽性菌所致的嚴重感染，在臨床上有著不可替代的地位[1]。

1 發展歷程

1.1 源自鏈霉菌的氨基糖苷類藥物

1943年，從放線菌屬的灰鏈絲菌培養液中提取到后用于治療結核病的鏈霉素，后者、包括此后發現的新霉素（1949年）、卡那霉素（1957年）以及用于治療原蟲感染的巴龍霉素（paromomycin，1965年）、抗銅綠假單胞菌活性較強的妥布霉素（tobramycin，1970年）、廣泛獸用的安普霉素（apramycin，1970年）、用于輕度感染的核糖霉素（ribostamycin，1970年）、用于治療淋病的大觀霉素（spectinomycin，1971年）和利維霉素（lividomycin，1972年）都是從鏈霉菌中提取的天然氨基糖苷類藥物[2]。

首個半合成氨基糖苷類藥物阿米卡星（1972年）為卡那霉素A的1-N-4-氨基-2-羥丁酸（1-N-HABA）衍生物，與新霉素、卡那霉素、核糖霉素、慶大霉素B和利維霉素相比，其對磷酸轉移酶穩定，故對假單胞菌具抗菌活性。對半合成氨基糖苷類藥物地貝卡星（dibekacin，1971年）的1-N-HABA衍生物阿貝卡星（arbekacin，1973年）的幾個羥基進行進一步改良，可得一具有更強抗革蘭陰性菌活性的氨基糖苷類藥物，但迄今未作臨床開發。

1.2 源自小單孢菌的氨基糖苷類藥物

與新霉素和卡那霉素相比，慶大霉素C（1963年）因不存在3位磷酸化的羥基，故對假單胞菌的活性更強。慶大霉素的抗菌譜較廣，抗菌活性強，價格低廉，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、產氣桿菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、某些奈瑟菌、某些無色素雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌都有抗菌作用，且對革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌（包括其耐藥株）也有很強的抗菌作用[3]，臨床上主要用于治療革蘭陰性菌及耐藥金黃色葡萄球菌所致的嚴重感染如敗血癥、呼吸道感染、尿路感染、膽道感染和燒傷感染等[4]。

1970年發現的西索米星（sisomicin）雖然抗菌活性優于慶大霉素，但毒、副作用也遠大于慶大霉素，故并未得到廣泛應用。后對西索米星進行結構修飾得到1-N-乙基化的西索米星即奈替米星（netilmicin，1974年），后者對部分產乙酰轉移酶的菌株有活性，動物實驗證實其耳、腎毒性比西索米星低。西索米星的另一種半合成衍生物為5-表西索米星（SCH 22591），其對產3-乙酰轉移酶和2-核苷轉移酶的菌株仍高度有效，對產2-乙酰轉移酶的普羅威登斯菌屬也有效，但因腎毒性較為嚴重，故并未進行深入研究。

異帕米星（isepamicin，1977年）是慶大霉素B（1971年）的1-N-HABA衍生物，具有與阿米卡星相似的抗菌活性，但對產染色體介導的乙酰轉移酶的沙雷菌作用更強，當時并未用于臨床。直至10余年后革蘭陰性菌廣泛產染色體介導的6-乙酰轉移酶時，異帕米星才再次在美國“多學科抗微生物藥物與化療會議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy， ICAAC)”上得到介紹，不久在日本和韓國上市，后又獲得某些歐洲國家的批準。異帕米星對大多數腸桿菌科細菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬和沙門菌等革蘭陰性桿菌以及包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在內的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，對慶大霉素和阿米卡星敏感的腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的作用較阿米卡星略強或相似，適用于治療對其它氨基糖苷類藥物、包括對阿米卡星耐藥的革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和葡萄球菌所致的嚴重感染[5， 6]。異帕米星具有顯著的抗生素后效應，故給藥方案被設計為一日1次400 mg，既保證療效又能降低毒性[7]。異帕米星維持并加強了氨基糖苷類藥物的優勢，具有強效殺菌活性、致耐藥性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素后效應等特點，已成為新一代抗菌良藥，在國、內外廣泛用于各類細菌感染治療，被認為是氨基糖苷類藥物中的“王牌”。

依替米星（1997年）是我國自行開發的新藥，系以慶大霉素C1a為母核、經將其二脫氧鏈霉胺1-N位上的1個氫原子用1個乙基取代所得。臨床前及Ⅱ期臨床試驗顯示，依替米星對多種耐藥菌（包括MRSA）所致的感染均有較好的療效，且毒、副作用小，尤其是耳、腎毒性較低，總體上與奈替米星相似[8]。體外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌譜廣，對多種病原菌，特別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌和葡萄球菌屬等都有較高的抗菌活性，對部分假單胞菌、不動桿菌屬等也具有一定的抗菌活性，對部分對慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的體外MIC值仍在其治療劑量的血藥濃度范圍內。依替米星對產青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平MRSA亦有一定的抗菌活性[9]。依替米星克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統氨基糖苷類藥物治療安全系數較低的缺點，毒、副作用小，是一個有競爭力的新抗菌藥物。

20世紀80年代起，隨著氨基糖苷類藥物的臨床應用開始部分被β-內酰胺類和氟喹諾酮類抗菌藥物替代，半合成氨基糖苷類藥物的研究與開發亦進入了“低谷”期。直至約25年后，人們才發現了一個重要的潛在氨基糖苷類藥物ACHN-490。ACHN-490屬新糖苷類化合物（neoglycosides），是西索米星的結構修飾物，除產2-氨基乙酰轉移酶的斯氏普羅威登斯菌外，對其它所有產氨基糖苷類藥物鈍化酶的菌株均有效[10]。與多黏菌素、磷霉素和替加環素一樣，ACHN-490對導致全身感染的多重耐藥革蘭陰性菌、包括大腸埃希菌和MRSA都具有較強的抗菌活性[11]，具有用于治療耐藥菌感染的潛力。ACHN-490的I期臨床試驗于2009年2月開始，用于復雜性尿路感染的II期臨床試驗正在進行中，給藥方案為一日1次大劑量、短療程（3～5 d）治療。

2 作用機制

早期發現氨基糖苷類藥物是經直接作用于細菌30S核糖體亞單位、使細菌發生讀碼錯誤而最終導致細菌死亡的。近年來更加深入的研究表明，此類藥物是直接與30S核糖體亞單位的16S rRNA解碼區的A部位結合的。雖然氨基糖苷類藥物的結合點都是16S rRNA的保守區域，但它們對原核和真核核糖體的作用并不相同。

氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌藥，其殺菌作用具有如下特點：1）殺菌作用呈濃度依賴性；2）僅對需氧菌有效，尤其以對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用為最強；3）具有明顯的抗生素后效應；4）具有首次接觸效應；5）在堿性環境中的抗菌活性增強[12]。

3 耐藥機制

常見病原菌耐氨基糖苷類藥物的機制主要包括以下3點：1）細胞外膜通透性改變、內膜轉運降低和主動外排系統高表達引起胞內藥物濃度降低。2）產生氨基糖苷類藥物修飾酶，包括氨基糖苷類藥物乙酰轉移酶（AAC）、氨基糖苷類藥物核苷轉移酶（ANT或AAD）和氨基糖苷類藥物磷酸轉移酶（APH）。酶修飾是細菌對氨基糖苷類藥物耐藥的最常見機制。經酶修飾的氨基糖苷類藥物與細菌16S rRNA上的A位點的結合力下降，從而導致藥物抗菌活性的喪失[1， 13]。為抵御這類修飾酶，人們已研制、開發出一些耐酶的新氨基糖苷類藥物如奈替米星、依替米星、阿米卡星和異帕米星等。表1列出了常見氨基糖苷類藥物鈍化酶及其作用底物[14]。3）核糖體蛋白或16S rRNA突變導致的靶位修飾。目前在革蘭陰性菌中已發現6種16S rRNA甲基化酶基因，即armA、rmtA、rmtB、rmtC、rmtD和npmA。質粒介導的16S rRNA甲基化酶會使細菌對4， 6-二取代的脫氧鏈霉胺類氨基糖苷類藥物高水平耐藥，包括耐卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、西索米星和異帕米星，但不介導對鏈霉素耐藥。當細菌表現出對阿米卡星和慶大霉素高水平耐藥時可進一步用阿貝卡星篩選，如同樣呈高水平耐藥則應高度懷疑為產16S rRNA甲基化酶菌株[15]。

4 不良反應

氨基糖苷類藥物都有不同程度的耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用。最新研究顯示，氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的病理機制是：內耳毛細胞和腎皮質細胞主動攝取藥物，內耳中藥物與毛細胞核糖體RNA結合，引起mRNA錯譯，生成有毒的超氧自由基，導致毛細胞壞死；腎臟中藥物與腎皮質細胞內溶酶體結合，引起溶酶體磷脂質病，導致腎小管上皮壞死、凋亡[16]。影響氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的因素主要有兩個方面：1）分子結構中自由氨基（-NH2）和自由甲氨基（-NHCH3）的數量；2）藥物從內耳和腎臟組織中清除的半衰期（t1/2）[17]。表2列出了各種氨基糖苷類藥物的相對毒性排序。

5 結語

氨基糖苷類藥物是主要通過抑制細菌蛋白質合成、在靜止期殺菌的一類抗菌藥物，臨床應用應選用高效、低毒、耐酶的品種。細菌所產的乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶等氨基糖苷類藥物鈍化酶會降低卡那霉素、慶大霉素和妥布霉素等的抗菌效力，而較新的氨基糖苷類藥物如阿米卡星、奈替米星、依替米星和異帕米星等對這些鈍化酶較穩定，均主要用于耐慶大霉素菌株即產氨基糖苷類藥物鈍化酶菌株所致感染治療。耐酶氨基糖苷類藥物中以異帕米星為優，其次為阿米卡星、奈替米星和依替米星[2]。

為避免抗菌藥物濫用，氨基糖苷類藥物聯合用藥時需有明確的指征并應聯合不同作用機理的抗菌藥物。抗菌藥物不斷推陳出新是應對細菌耐藥的最佳手段，但縱觀氨基糖苷類藥物研究與開發歷史可以發現，20世紀80、90年代是其黃金時期，之后新的氨基糖苷類藥物上市數越來越少，直至2009年Achaogen公司通過西索米星結構修飾獲得ACHN-490。隨著現代科學技術發展和蛋白質組學、生物信息學等取得成就，為闡明病原微生物的致病機制、代謝途徑和藥物作用機理，也為開發新的氨基糖苷類藥物帶來了新的機遇[2]。相信通過眾多研究者的共同努力，氨基糖苷類藥物將來仍會是治療多種感染性疾病的候選藥物之一[18]。

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（收稿日期：2011-03-28）