藥物性肝損害診斷原則與治療方法

俗話說“是藥三分毒”，藥品在治療疾病的同時，不可避免地也會引起不良反應，嚴重時甚至危及生命。因此，了解藥品不良反應信息已逐漸成為醫藥工作者的迫切需求。《上海醫藥》一直以“推進臨床合理用藥”為己任，不斷開拓創新，希望以更為集中、實用的內容宣傳安全、合理的用藥知識。開設“杜博士專欄”是雜志的又一次新嘗試，通過與上海市藥品不良反應監測中心合作，依托以杜文民博士為骨干的一批專業人員，面向社會進行藥品不良反應知識的宣傳，介紹一些基層醫藥專業人員關心的藥品不良反應難點、熱點，也歡迎大家來信咨詢互動。互動郵箱：shppa@shppa.net (來信請注明“‘杜博士專欄’收”)。

中圖分類號：R975.5 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)07-0330-04

近年來，由于新藥和新制劑的大量涌現，藥物的使用日趨廣泛，不良反應亦隨之增多，出現了“阿斯匹林肝”、“馬兜鈴酸肝”等一系列藥物性肝損害。據有關統計，內科住院病人中有1.7%～4.5%是屬于藥源性疾病，住院病人用藥后發生不良反應者占l0%～l5%，藥物反應的病死率高達13%。這不能不引起我們的警惕。為了避免給病人帶來損失，必須以二分法來正確對待藥物，權衡其“有利”和“有弊”兩個方面，使之能更好地為人民健康服務。

肝臟是藥物的重要解毒器官，許多藥物可能通過過敏反應或直接作用而對肝臟造成損害。本文對一些較常用的藥物引起的肝損害方式及其診療作一簡述。

1 藥源性肝損害的類型

藥物引起的肝損害按其臨床特征，可分為急性肝損害和慢性肝損害兩大類。急性肝損害引起的黃疸，根據其組織學上的改變，大致可分成肝細胞毒型、膽汁郁積型和同時具有兩者特征的混合型三種類型。

肝細胞毒型肝損害在組織學上可呈現肝壞死型變化和肝脂肪變性型變化。肝壞死型變化能由異煙肼引起，表現為肝細胞性黃疸，血清轉氨酶值顯著升高，而堿性磷酸酶值則往往僅有中度升高，征候類似于病毒性肝炎，很大一部分病例可導致肝衰竭和死亡。肝脂肪變性型變化可見于大劑量四環素注射后，組織學上改變以及臨床和生化特征均類似于妊娠急性脂肪肝，肝細胞內充滿脂肪小滴，中度黃疸，血清轉氨酶值中度升高，可導致死亡。

膽汁郁積型肝損害類似于阻塞性黃疸，主要特征是黃疸和搔癢，血清轉氨酶值中度升高。氯丙嗪等藥物引起的膽汁郁積型肝損害常伴發門脈炎癥（肝小管性黃疽），堿性磷酸酶值常升高3倍以上；而同化類固醇和避孕藥引起的輕度膽汁郁積，堿性磷酸酶值僅升高1～2倍。

肝損害類型與預后有明顯關系。例如，在混合型肝損害中，肝細胞毒型成分比例越大，損害就越嚴重，可能導致肝衰竭和預計到的死亡；反之，如果膽汁郁積型成分所占比重大，則較少導致肝衰竭。

除上述急性肝損害外，有些藥物（如異煙肼、甲基多巴、雙醋酚汀和磺胺類藥物等）可引起類似于慢性活動性肝炎的慢性肝損害，并能導致肝硬化，肝硬化類型包括脂肪性肝硬化（如長期應用甲氨蝶呤引起的）、類似于原發性膽汁性肝硬化（如氯丙嗪、甲磺丁脲引起的）和由于肝靜脈栓塞引起的充血性肝硬化（如避孕藥、類固醇引起的）等。

2 診斷原則

一般診斷原則包括：

1）鑒于藥物引起的肝損害日趨增加，凡黃疸病人，均應詳細詢問用藥史，尋找藥物引起肝損害的依據。如果服藥病人肝損害符合藥物引起的三種類型：肝細胞毒型、膽汁郁積型和混合型，即可做出藥源性肝損害的初步診斷。假使病人伴有皮疹、發熱和嗜伊紅細胞增多，則藥源性肝損害的可能性更大；但缺乏這些特征時，并不能完全排除這一診斷。

2）注意將藥物引起的肝細胞毒型損害與病毒性肝炎相鑒別。應根據流行病學環境和血清學研究排除病毒性乙型肝炎，并詳細詢問已知可引起肝細胞毒型損害的用藥史。

3）藥物引起的膽汁郁積型黃疸和肝外阻塞性黃疸的鑒別診斷可能是困難的。凡有明顯的阻塞性黃疸的病人，特別是哪些主訴有皮疹、發熱或嗜伊紅細胞增多的病人，應仔細詢問所用過的藥物。如果肝臟活組織檢查發現有膽汁郁積并伴有大量嗜伊紅細胞浸潤的門脈區炎癥，則有可能確立藥源性黃疸的診斷。

4）采用小劑量有關藥物進行激發試驗對診斷藥源性肝功能障礙或高膽紅素血癥有重要參考價值。在應用小劑量受試藥物前后3 d中應注意對病人加強觀察，進行血清堿性磷酸酶、血清轉氨酶和膽紅素值的檢測；但這些生化指標未見異常時并不能完全排除藥源性肝損害的診斷，因為即使由典型藥物引起的黃疸（如氯丙嗪性黃疸）也只有40%～60%的病人在采用試驗量的氯丙嗪后會導致肝功能障礙的復發，而某些藥物只有在重復給藥并經過稍長時間（1～2周）后才能引起肝損害。采用小劑量受試藥物進行激發試驗因用藥期短、僅需1 d，故對膽汁郁積型肝損害病人是比較安全的。但是，為了保證病人健康，這一試驗仍宜慎用。對巳知可引起肝細胞毒型損害的藥物，則應避免采用藥物激發試驗，以防加劇肝損害。

3 治療原則

總的來說，治療藥源性肝細胞性黃疸的原則與治療其它肝病的原則基本相同，所不同者是應立即停用估計對肝臟有害的藥物。其它治療原則包括：

1）給予高能飲食，每天熱量約3 000 cal、蛋白質 70～100 g、碳水化合物400～500 g。

2）嗜睡和精神紊亂等臨近昏迷癥狀的出現，預示肝功能衰竭，治療時要嚴加注意。凝血酶原時間延長或血膽紅素值超過20 mg/100 mL時，說明預后不佳。此時應嚴格限制或停進蛋白質幾天，補充維生素并加服新霉素或乳果糖等進行降低血氨處理，給予牛黃丸、至寶丹或蘇合香丸。

3）肝昏迷病人的治療包括靜脈注射葡萄糖以維持能量和防止低血糖、嚴密監護體液和酸堿平衡、作降血氨處理、給予參附湯或大劑量糖皮質激素。考慮到藥物或病毒性肝炎引起的暴發性肝功能衰竭尚無特效療法，可試用炭末吸附、換血療法和體外透析療法等。

4）上述處理原則亦適用于肝小管性黃疸，盡管后者導致肝功能衰竭少見。如果黃疸加重和瘙癢嚴重，應用糖皮質激素或消膽胺酯可減輕癥狀，但糖皮質激素并不能明顯改變肝小管性黃疸的消退速率。

5）藥物治療用苦參素葡萄糖注射液600 mg（100 mL）靜脈滴注、硫普羅寧200 mg加入10%葡萄糖液250 mL中靜脈滴注，均為每日1次，用藥30 d。治療后臨床癥狀、肝功能均有改善，膽紅素、谷丙轉氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸脢的降低及白蛋白的升高明顯，可作為藥物性肝損害治療的理想藥物[1]。此外，在口服護肝片肌苷和肝泰樂及靜脈滴注能量等基礎上加用甘利欣150 mg靜滴、每日1次，能有效降低血清丙氨酸轉氨酶及總膽紅素，使肝功能迅速恢復正常[2]。

4 幾類常見藥物性肝損害的藥物治療方法

4.1 抗結核藥物

4.1.1 預防用藥

在抗結核治療基礎上，配合百合固金湯加減治療：百合、生地、熟地各20 g，百部、麥冬、山藥、太子參各15 g，玄參、川貝母、桔梗、當歸各10 g，白芍12 g，甘草6 g。陰虛火旺型加知母10 g，黃柏、銀柴胡各12 g，地骨皮15 g；氣陰兩虛型加黨參、黃芪各30 g，炙甘草10 g；陰陽兩虛型加人參、紫河車、龜板各10 g。每天1劑，水煎分2次服，連服3個月，肝損傷發生率明顯降低[3]。

在應用抗結核短程化療方案的同時給服補脾養肺保肝湯：北沙參、玉竹、茯苓、白術、白芍各12 g，雞內金l0 g，谷麥芽、百部各15 g，柴胡6 g，五味子5 g，半枝蓮20 g。每天1劑，水煎服，半個月為1療程，可連服1～2個療程。隨證加減：痰濕重加陳皮、法半夏；咳嗽多痰加桑白皮、魚腥草、川貝母；痰中帶血加丹皮、仙鶴草；口咽干燥加鮮石斛、天花粉；發現肝功能異常者加虎杖、制軍。結果顯示，強化治療期的肝損害發生率僅2.2%，效果理想[4]。

楤芪蜜丸組方源自民間治療黃疸的驗方，主藥為楤木、黃芪，按3：1比例取處方量楤木皮、黃芪，烘干，碾成粉，混合均勻，以適量蜂蜜制成藥丸，規格約為10 g/丸，蠟封，冷藏備用。治療組在常規化療基礎上加服楤芪蜜丸（1丸/次、每日3次）。對照組治療后兩種轉氨酶最高值明顯高于治療組和治療前基礎值（P＜0.01），治療組治療后與治療前基礎值比較無顯著性差異（P＞0.05）。楤芪蜜丸對肺結核患者化療時的肝功能有確切的保護作用，作用原理與其所含生物活性物質有關[5]。

抗結核治療，療程6個月，常規劑量：觀察組同時服用護肝寧片4～5片、每日3次，對照組同時服用護肝片4片、每日3次。護肝寧片能有效防治初治肺結核患者抗結核藥物所致肝損害[6]。

觀察組患者在抗結核治療同時全程服用護肝片4片、每日3次，對照組患者在抗結核治療同時服用肌苷片3片、每日3次。護肝片預防抗結核藥物所致肝損害有顯著療效且安全[7]。

治療甲組在療程開始時就加護肝片治療（4片/次、每日3次），治療乙組在療程開始時加服硫普羅寧護肝治療（2片/次、每日3次）。服護肝藥與不服護肝藥相比不僅可以減少肝損害發生，而且可以降低肝臟的損害程度。不服護肝藥組出現消化道癥狀的幾率高，且谷草轉氨酶（AST）以中、重度升高為主，結核升高較多[8]。

治療組在常規抗結核基礎上聯合應用健脾潤肺丸4粒/次、每日口服3次，酌情配合應用維生素，但不加降酶藥；對照組在常規抗結核基礎上進行常規護肝治療，口服葡醛內酯（肝泰樂）、肌苷片，不用降酶藥。兩組均以6～12個月為1療程。在全程常規抗結核基礎上聯用健脾潤肺丸能有效防治抗結核藥物對肝功能的損害，對控制病情發展、提高療效是一種有效、合理的治療方案[9]。

治療組在使用引起肝功能損害的抗結核治療的同時加用強力寧60 mL靜脈滴注護肝治療，對照組1在抗結核治療的同時口服肝太樂，對照組2除正規抗結核治療外不用護肝藥。強力寧可以有效預防和治療抗結核藥物引起的肝功能損害[10]。

治療組在抗結核基礎上加用水飛薊賓膠囊（70 mg、每日3次）護肝，對照組（65例）則未加用水飛薊賓膠囊。在常規抗結核治療的同時應用水飛薊賓膠囊可以降低肝損害的發生率，發生肝損害的程度也減輕[11]。

治療組同時加用月華丸加減：藥用沙參10～15 g、麥冬9～15 g、百合9～15 g、天冬9～15 g、生地15～30 g、熟地15～30 g、百部9～15 g、川貝6～15 g、阿膠10 ～15 g、茯苓15～25 g、淮山藥15～25 g。陰虛火旺型可加知母10～15 g、黃柏10～15 g、地骨皮10～20 g、銀柴胡10～15 g；氣陰兩虛型加太子參10～20 g、黨參10～20 g、黃芪10～30 g、炙甘草6～15 g；陰陽兩虛型加人參5～10 g、蜜黃芪15～30 g、紫河車10～20 g、鹿角5～10 g、龜版10～20 g。每日1劑，水煎分2次服用。對照組不使用其它療法。治療組不但能夠迅速改善癥狀、增強患者體質，且可取得很好的保肝作用，預防肝功能異常，保證治療的順利進行[12]。

4.1.2 治療

治療組給予還原型谷胱甘肽（GSH）1.2 g加入10%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次；對照組給予甘草酸二胺0.15 g加入10%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次。兩組抗結核治療方案不變，護肝療程均為12 d。GSH和甘草酸二胺對老年肺結核治療中出現抗結核藥物中毒性肝功能異常均有良好的保肝功能，其中GSH優于甘草酸二胺[13]。

門冬氨酸鳥氨酸5.0～10 g加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次；促肝細胞生長素80～100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。對照組：肝太樂0.3 g+維生索C 2.0 g+門冬氨酸鉀鎂30 mL+5%葡萄糖液注射250 mL靜滴，每日1次。兩組治療時間為4周，治療過程中停用抗結核藥物。門冬氨酸鳥氨酸聯合促肝細胞生長素治療抗結核藥物所致藥物性肝炎能改善臨床表現、有效恢復肝功能，效果優于對照組[14]。

治療組給予膽維他片50 mg、每日3次；對照組給予10%葡萄糖注射液500 mL+維生素C 3 g+肌苷0. 4 g+ATP 40 mg+Co-A 100 U靜滴、每日1次，肝泰樂片0.2 g、每日3次。治療組抗結核藥物所致肝損害發生率明顯低于對照組（P＜0.05）[15]。

治療組給予復方甘草酸單銨注射液100 mL加入10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注、每日1次，GSH 1.2～1.8 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注、每日1次。復方甘草酸單銨注射液聯合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥肝損害療效確切[16]。

復方甘草甜素液40～60 mL+ 5%葡萄糖液250 mL靜脈滴注、每日1次， GSH 1 200 mg + 5%葡萄糖液250 mL靜脈滴注、每日1次。治療時間4周，治療過程中嚴密觀察黃疸、消化道反應、皮膚、小便顏色等癥狀變化情況，每周復查1次肝功能等。用藥過程中停抗結核藥物。復方甘草甜素和還原型谷胱甘肽治療可明顯改善藥物性肝炎表現及恢復肝功能，對結核藥物性肝炎有較好療效，臨床應用安全[17]。

給予10%葡萄糖注射液500 mL加甘草酸二銨150 mg/d靜脈滴注，治療期間每周復查肝功能。肝功能異常恢復時間從開始用護肝藥至ALT下降至≤40 U/L止[18]。

4.2 抗精神病藥物

在使用抗精神病藥物的同時口服護肝寧片每次5片、每日3次，用藥4周，觀察轉氨酶及臨床癥狀變化[19]。

護肝湯為菌陳五苓散加減，基本藥物組成：菌陳篙15 g，白術9 g，連翹9 g，澤瀉15 g，茯苓9 g，五味子6 g，柴胡6 g，生麥芽10 g，雞內金9 g，丹參10 g，川芎6 g，當歸9 g，甘草9 g。上述藥物制成煎劑，口服100 mL/次、每日2次，療程為4周。護肝湯對治療抗精神病藥物造成的以轉氨酶升高為主的肝損害療效顯著，值得臨床推廣[20]。

觀察組口服葉綠素銅鈉片60～120 mg/d，對照組口服利血生40～60 mg/d，療程10周。葉綠素銅鈉片是治療和預防精神科藥物致粒細胞減少、肝功能損害的較好方法[21]。

全部病人隨機分為第1組、第2組、第3組、第4組：第1組在服用氯丙嗪的同時加用原卟啉二鈉（PDS）片，每日3次口服；第2組在服用氯丙嗪的第2周開始加用PDS片，每日3次口服：第3組40例在服用氯丙嗪的第4周開始加用PDS片，每日3次口服；第4組37例僅服用氯丙嗪（空白對照組）。原卟啉二鈉片具有明顯的預防抗精神病藥致肝功能異常的療效[22]。

4.3 腫瘤化療肝損害的藥物治療

甘草酸二銨30 mL/d（300 mg）+5%葡萄糖250 mL靜滴、連續3～5 d，對全身化療引起的肝功能異常有預防作用[23]。

并用肝得健600 mg/次、每日3次，平均服藥3周，預防化療藥物所致肝損害有顯著療效[24]。

治療組給予硫普羅寧0.1～0.2 g/d靜脈滴注，對照組給予美能（β-甘草酸復方制劑）20～40 mL/d靜脈滴注，兩組均在使用化療藥甲氨蝶呤的同時分別給予保肝藥預防治療，對肝功能明顯異常的病例繼續使用1～2周。硫普羅寧在急性淋巴細胞白血病患兒化療時同步應用可有效保護肝細胞、明顯改善肝功能，其效果與美能相同[25]。

治療組使用異甘草酸鎂200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注、療程10 d，可明顯改善化療后肝功能指標，縮短肝損害病程，不良反應少，安全性高[26]。

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（收稿日期：2011-06-20）

杜文民博士，主任藥師、教授，上海市藥品不良反應監測中心常務副主任，復旦大學兼職教授，碩士研究生導師。

杜博士師從復旦大學藥學院王永銘教授，是我國培養的第一位藥物流行病學博士。國內外發表論文100余篇，撰寫學術專著和科普書籍多部，并在多份學術雜志擔任副主編或編委。曾赴美國辛辛那提大學、加拿大麥克瑪司特大學訪問學習，組織了首屆國際藥物流行病學亞洲會議，為中國藥物流行病學研究走向世界起到推動作用。主持承擔了上海市科委重點研究項目“上海市藥品不良反應與用藥人群監測平臺系統建立”和“上海市慢性病用藥人群監測評價”。曾獲得上海市“新長征突擊手”稱號、上海市食品藥品監管系統“藥監衛士標兵”和“記功”獎勵。