乙酰異戊酰泰樂菌素的合成

摘要：以泰樂菌素為原料，經過乙酰化、異戊酰化、醇解反應，合成乙酰異戊酰泰樂菌素（Ａｃｅｔｙｌｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｔｙｌｏｓｉｎ），反應總收率為２１％，含量為９８％（ＨＰＬＣ，面積歸一法）。

關鍵詞：泰樂菌素；乙酰化；異戊酰化；醇解；乙酰異戊酰泰樂菌素

中圖分類號：TQ465.5；S859.79+6 文獻標識碼：Ａ文章編號：0439－８114（２０11）22－4614-03

Synthesis of Acetylisovaleryltylosin

ＷＡＮＧ Ｊｉｎ－ｌｉｎｇa，ＹＵＡＮ Ｊｕｎa，ＱＩＡＯ Ｚｈｏｎｇ－ｍｉｎｇa，ＺＨＡＯ Ｊｉｎ－ｊｉｎa，ＸＵ Ｔｉｎｇ－ｌｉa，ＹＩＮ Ｙｅ－ｐｉｎｇa，ＬＩＵ Ｄｅｎｇ－ｃａｉb

（a. Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ；b．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｕａzｈｏｎｇ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００７０，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｎ ａｌｃｏｈｏｌｙｓｉｓ ｅｎａｂｌｅ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｔｙｌｏｓｉｎ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｙｌｏｓｉｎ． Ｔｈｅ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｉｍ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗａｓ ９８％ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ａｎｄ ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ ｉｔｓ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ２１％．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ａｃｅｔｙｌｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｔｙｌｏｓｉｎ； ｔｙｌｏｓｉｎ； ａｃｙｌａｔｉｏｎ； ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌａｔｉｏｎ； ａｌｃｏｈｏｌｙｓｉｓ

泰樂菌素（ＴＹＬ）是一種大環內酯類動物專用抗生素，廣泛用于治療畜禽支原體和革蘭氏陽性細菌感染所引發的疾病［１］，具有方便、吸收快、排泄迅速、低毒、高效、促生長等優點［２］，但該藥與其他藥物間的交叉耐藥性［３］及其在動物體內及環境中的殘留問題也日益受到關注［４］。因此，開發替代該藥物的新藥品種勢在必行。

愛樂新（Ａｉｖｌｏｓｉｎ）是目前支原體最為敏感的藥物，為泰樂菌素的結構修飾藥物，其主要活性成分為乙酰異戊酰泰樂菌素，通常以酒石酸鹽的形式存在，很好地解決了耐藥性問題，藥效明顯高于泰樂菌素［５］。其目前主要生產工藝是微生物發酵法［６］，但該工藝需要選擇特種基因改性的菌種，操作繁瑣，條件苛刻，不利于大規模生產。試驗對乙酰異戊酰泰樂菌素的化學合成方法［７］進行了研究，可為工業化生產提供技術參考。

１試驗方法

１．１試劑及儀器

丙酮、二氯甲烷、三乙胺、吡啶、異戊酸酐、乙酸酐、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、ＤＭＡＰ、乙酸銨，以上試劑均為分析純（參與反應的溶劑均經過干燥處理）；泰樂菌素為化學純。Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ－３００ ＭＨＺ核磁共振儀；４０００ ＱＴＲＡＰ質譜儀；Ａｖａｔａｒ ３３０ ＦＴ紅外儀；ＵＶ－２４５０紫外儀；Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｓｅｒｉｅｓ液相色譜儀；Ｄｒａｑｏｎ移液器。

１．２乙酰異戊酰泰樂菌素的合成

以ＴＹＬ（化合物１）為原料，經過５步反應合成目標產物乙酰異戊酰泰樂菌素（化合物７），相關結構式及合成路線見圖１、圖２。

１．２．１化合物２的合成１ Ｌ的三頸燒瓶中加入０．８ Ｌ丙酮及１０１．１ ｇ（０．１１０ ５ ｍｏL） ＴＹＬ，溶解，攪拌，緩慢滴加２１ ｍＬ乙酸酐（０．２２３ ｍｏL），Ｎ２保護下２５ ℃反應１５ ｈ。減壓旋轉去溶劑，加入二氯甲烷，水洗，調節ｐＨ值為１０，取有機層，無水ＭｇＳＯ４干燥，過濾，減壓旋轉去溶劑，得２ １０４．４ ｇ化合物，收率９８．７％。檢測結果為１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．７７（３Ｈ，ｓ，Ｊ１２－ＣＨ），２．０５（３Ｈ，ｓ，２′－ＯＣＯＣＨ３），３．４６（３Ｈ，ｓ，２?蓯－ＯＣＨ３），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ，Ｊ１３，１４，Ｈ１３），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１１），９．６５（１Ｈ，ｓ，－ＣＨＯ）； λｍａｘ：２８３ ｎｍ。

１．２．２化合物３的合成１ Ｌ的三頸燒瓶中加入６０．０ ｇ化合物２（６２．６３ ｍｍｏL）、１．５３ ｇ ＤＭＡＰ（１２．５４ ｍｍｏL）、７．５６ ｍＬ吡啶（９４．０２ ｍｍｏｌ）、０．６ Ｌ二氯甲烷，攪拌，滴加６．４６ ｍＬ乙酸酐（６８．４ ｍｍｏｌ），Ｎ２保護下２５ ℃反應２０ ｈ，二氯甲烷稀釋，水洗，調節ｐＨ值為１０，取有機層，無水ＭｇＳＯ４干燥，減壓旋轉去溶劑，分批過柱（柱規格５ ｃｍ×７０ ｃｍ；淋洗液體積比為甲醇∶石油醚＝９０∶１０），得２０．８ ｇ化合物３，收率３８．２％。檢測結果為１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．７６（３Ｈ，ｓ，Ｊ）， ２．０９（３Ｈ，ｓ，２′－ＯＣＯＣＨ３），２．１６（３Ｈ，ｓ，４?蓯－ＯＣＯＣＨ３），３．５０（３Ｈ，ｓ，３?蓯－ＯＣＨ３），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ，Ｊ１３，１４，Ｈ１３）， ６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１０），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１１）， ９．６４（１Ｈ，ｓ，－ＣＨＯ）； λｍａｘ：２８３ ｎｍ。剩余７．９ ｇ未反應的化合物２，回收率１３．２％；同時得到３．１ ｇ副產物化合物４，收率５．７％。

１．２．３化合物５的合成２５０ ｍＬ的三頸燒瓶中加入５．０ ｇ 化合物３（５．０ ｍｍｏｌ）、０．３１ ｇ ＤＭＡＰ（２．５０ ｍｍｏｌ）、２．６０ ｍＬ三乙胺（１８ ｍｍｏｌ）、１．０５ ｍＬ異戊酸酐（５．２７ ｍｍｏｌ）、１００ ｍＬ二氯甲烷，攪拌，Ｎ２保護下２５℃反應２５ ｈ，二氯甲烷稀釋，水洗，調節ｐＨ值為１０，取有機層，無水ＭｇＳＯ４干燥，減壓旋轉去溶劑，得黃色固體４．９ ｇ，收率９０．７％，過柱（淋洗液體積比為甲醇∶石油醚＝９０∶１０）得少量未參與反應的化合物３及３．７ ｇ化合物５，收率６８．３％。檢測結果為１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）： ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ）， ２．０４（３Ｈ，ｓ，２′－ＯＣＯＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，４?蓯－ＯＣＯＣＨ３）， ３．４４（３Ｈ，ｓ，２?蓯－ＯＣＨ３），３．５０（３Ｈ，ｓ，３?蓯－ＯＣＨ３），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ，Ｊ１３，１４，Ｈ１３），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１０），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１１）；９．６３（１Ｈ，ｓ，－ＣＨＯ）；λｍａｘ：２８３ ｎｍ；ｍ／ｚ：１ ０８４（Ｍ＋１）。

１．２．４化合物６的合成２５０ ｍＬ的三頸燒瓶中加入３．５ ｇ化合物５（３．２ ｍｍｏｌ）、１．５６ ｇ ＤＭＡＰ（１２．８ ｍｍｏｌ）、４．６２ ｍＬ三乙胺（３２ ｍｍｏｌ）、１．２１ ｍＬ乙酸酐（１２．８ ｍｍｏｌ），１００ ｍＬ二氯甲烷，攪拌， Ｎ２保護下２５ ℃反應３０ ｈ。二氯甲烷稀釋，水洗，調節ｐＨ值為１０，取有機層，無水ＭｇＳＯ４干燥，減壓去溶劑，甲醇與水混合重結晶，抽濾，水洗，干燥，得３．３ ｇ化合物６，收率９０．６％。檢測結果為１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ），１．７８（３Ｈ，ｓ，Ｊ）， ２．０８（３Ｈ，ｓ，２′－ＯＣＯＣＨ３），２．０９（３Ｈ，ｓ，２′－ＯＣＯＣＨ３），２．１６（３Ｈ，ｓ，４?蓯－ＯＣＯＣＨ３），３．４２（３Ｈ，ｓ，２?蓯－ＯＣＨ３）， ３．５０（３Ｈ，ｓ，３?蓯－ＯＣＨ３），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ，Ｊ１３，１４，Ｈ１３）， ６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１０），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１１），９．５８（１Ｈ，ｓ，－ＣＨＯ）；λｍａｘ：２８１ ｎｍ；ｍ／ｚ：１１２６（Ｍ＋１）。

１．２．５化合物７的合成２５０ ｍＬ的三頸燒瓶中加入２．９ ｇ 化合物６（２．６ ｍｍｏｌ）、５．６ ｍＬ三乙胺（３９ ｍｍｏｌ），溶于２８０ ｍＬ甲醇中，攪拌，Ｎ２保護下３０ ℃反應７２ ｈ，減壓旋轉去溶劑，加入二氯甲烷，水洗，取有機層，無水ＭｇＳＯ４干燥，得２．４ ｇ化合物７，收率８９．６％，含量９８％（ＨＰＬＣ，面積歸一法）。檢測結果為１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ），２．０５（３Ｈ，ｓ，３－ＯＣＯＣＨ３），３．５９（３Ｈ，ｓ，３?蓯－ＯＣＨ３），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０，１１，Ｈ１１），９．５９（１Ｈ，ｓ，－ＣＨＯ）；λｍａｘ：２８１ ｎｍ； ｍ／ｚ：１０４２（Ｍ＋１）。

２結果與討論

整個合成工藝中須注意反應溫度、濃度的控制。試驗發現，控制２０～３０ ℃為宜，溫度過高會引起副產物的增加。最后一步反應中，需要控制三乙胺與甲醇的體積比，三乙胺濃度較高時，與醛基相鄰的亞甲基會變成負離子，進攻３－ＯＣＯＣＨ３，發生Ｍｉｃｈａｅｌ加成反應，導致產物損失及副產物增加。另外整個反應體系保持干燥，因為空氣中的水分會影響酰化和醇解效果。

以泰樂菌素為原料，運用此工藝合成乙酰異戊酰泰樂菌素，總收率２１％，簡單可行，可為工業化生產提供參考。

參考文獻：

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