谷氨酰胺雙肽與臨床應用

【摘要】 谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，是快速增殖細胞的底物，具有調節免疫、蛋白質代謝等多種生理功能。丙氨酰-谷氨酰胺雙肽作為谷氨酰胺的供體，其應用日益受到臨床關注，本文針對谷氨酰胺雙肽的臨床的應用現狀進行如下綜述。

【關鍵詞】 谷氨酰胺； 丙氨酰-谷氨酰胺雙肽； 臨床應用

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近年來，谷氨酰胺（glutamine，Gln）作為特殊的免疫營養素成為各學科領域的研究熱點，尤其在機體應激狀態下對維護腸道結構和免疫功能的完整性具有不可替代的作用。因此，谷氨酰胺被認為是應激狀態下的“條件必需氨基酸”。但谷氨酰胺水溶性差，在水溶液、熱消毒及長期儲存時化學穩定性不足，在加熱火菌的條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，對此，Stehle等通過合成的丙氨酰-谷氨酰胺二肽（Ala-Gln）作為谷氨酰胺的供體，彌補了谷氨酰胺不足，擴大了其在臨床上作為靜脈營養制劑的應用范圍［1，2］。研究表明疾病的預后與營養支持密切相關，恰當的營養支持不僅能預防和糾正患者的營養不良，更具有特異營養素的藥理作用［3］。

1 谷氨酰胺的代謝及生理

谷氨酰胺是人體內最豐富的非必需氨基酸，占全身游離氨基酸的一半以上。腸道是機體吸收谷氨酰胺的主要部位，也是利用谷氨酰胺最多的部位。肌肉組織含有大量自由流動的谷氨酰胺，其濃度是血漿濃度的30倍。谷氨酰胺很少存在于前體細胞機體，需要增加時，肌肉蛋白分解，谷氨酰胺可以大量釋放以維持血中水平。肝臟是谷氨酰胺代謝的重要調節器官，含有谷氨酰胺合成酶和谷氨酰胺酶，調節谷氨酰胺水平，轉化為其他氨基酸或裂解為氮源。谷氨酰胺是體內腸黏膜細胞的代謝底物，是腸道修復的最重要的營養物質。近年來發現，谷氨酰胺是免疫細胞及成纖維細胞等快速增殖細胞的主要能量來源［4］。補充外源性谷氨酰胺，可以有效地改善患者營養，提高腸道黏膜屏障功能和機體免疫力，提高治愈率。

2 谷氨酰胺雙肽的臨床應用

2.1 保護胃腸道屏障功能 腸道是應激的中心器官，主要是因創傷、手術后谷氨酰胺消耗導致腸道通透性增加，腸黏膜屏障功能受損，造成腸道細菌移位和內毒素吸收增加，導致應激反應和全身炎癥反應，產生免疫抑制，進而導致SIRS，甚至MODS的發生。有研究表明，在創傷、手術等分解代謝的狀態下，谷氨酰胺的消耗不可避免。在循環中，谷氨酰胺的濃度可下降至30%，而骨骼肌氨基酸池中下降可達50%以下［5，6］。谷氨酰胺是腸黏膜上皮細胞和淋巴細胞等快速更新細胞能量代謝的主要來源和合成核有酸的前體物質。相關研究發現，通過補充外源性谷氨酰胺不僅能明顯增高小腸黏膜厚度、腸腺隱窩深度、絨毛高度和表面積，維護腸黏膜的結構和功能，而且還能增加小腸黏膜分泌IgA，減少細胞因子IL-4、IL-6和IL-10的分泌，進而維護腸道的物理和免疫屏障［7］。全竹富等［8］將20例腹部手術患者隨機分為添加Ala-Gln的研究組和對照組，比較兩組患者手術前后血谷氨酰胺的濃度、腸道通透性等指標，結果發現術后第5天，對照組患者血漿谷氨酰胺濃度較術前顯著下降，研究組較術前顯著升高，且研究組明顯高于對照組(P<0.05)。術后第5天對照組血漿DAO、尿L/M比值均較術前顯著升高，研究組均較術前顯著降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。曲軍等［9］的研究得出同樣的結論，此外李金茂等［10］在賁門癌根治術后患者中研究發現使用Ala-Gln添加的TPN組患者較之傳統TPN組患者血清內毒素水平增加不明顯，表明靜脈補充Ala-Gln能有效地減低腸道通透性，減輕腸黏膜受損程度，促進腸黏膜屏障的修復，防止細菌移位以及促進腸功能的恢復。

2.2 改善患者營養狀態，促進正氮平衡 機體在創傷、手術、感染、腫瘤及其他應激狀態下，谷氨酰胺的需要量大大超過了機體合成谷氨酰胺的能力，使體內的谷氨酰胺含量快速降低，尤其是出現骨骼肌蛋白質分解代謝增加，導致患者營養不良結局的發生。揭志剛等［11］將137例胃腸道腫瘤術后患者隨機分為研究組和對照組，兩組均給予等氮、等熱量的TPN，研究組加入Ala-Gln做強化，結果顯示，研究組術后血漿白蛋白（Alb）、前白蛋白（PAB）、轉鐵蛋白（TF）較術前均有不同程度下降，研究組恢復優于對照組，在術后第8天兩組比較差異有統計學意義，糾正負氮平衡效果明顯優于對照組（P<0.05）。樓新亮等［12］進行了類似研究，發現研究組消化道腫瘤患者在治療7 d后血漿白蛋白為（43.1±3.5） g/L，明顯高于對照組的（38.1±2.9） g/L，預后營養指數（PNI）分別為（43.2±6.4） g/L、（39.4±5.6） g/L，差異具有統計學意義。張崇廣等［13］研究結論與此相同，提示可促進機體蛋白質的合成，降低蛋白質分解，改善營養狀況。史佳［14］針對COPD患者合并營養不良進行谷氨酰胺雙肽治療后發現，觀察組TSF、MAC、IBW均明顯高于對照組，差異均有統計學意義。

2.3 提高機體免疫力，控制炎癥反應 應激狀態下，危重癥患者常伴有免疫力的下降，并在不用程度上可能出現嚴重炎癥反應。谷氨酰胺是免疫細胞的重要能量底物，可以促進免疫細胞的增殖，進而提高機體免疫力，降低感染的發生率。邢金燕等［15］觀察發現危重癥患者應用Ala-Gln后T淋巴細胞數量明顯增加。陳志宏等對胃癌化療患者分為使用谷氨酰胺強化的觀察組和使用一般TPN的對照組，研究結果顯示，在化療后第1天，兩組患者的各項免疫指標均有所下降；化療后第8天，試驗組的各項免疫指標均有所恢復，其中CD3+，CD4+和CD4+/CD8+比值與對照組有統計學差異(P<0.05)。這與國內多項研究結果一致［16］。另外，使用谷氨酰胺雙肽后，體液免疫指標IgA、IgG、IgM均能夠得到恢復和保護，從而提高機體在應激狀態下的免疫功能［17］。蘇少慧等［18］將30例假性腸梗阻住院患者分為常規治療組（對照組）及丙氨酰-谷氨酰胺強化治療組（觀察組），治療前兩組內毒素水平及C反應蛋白均出現明顯增高，經治療后，觀察組內毒素及C反應蛋白出現了明顯的下降，且腸功能的恢復時間明顯縮短。張錚等［19］對44例危重病患者研究發現早期應用Ala-Gln組熱休克蛋白70顯著高于治療前，且炎癥因子明顯下降，而常規組在治療前后上述指標變化均無顯著性差異。以上試驗表明早期應用Ala-Gln既可抑制前炎癥因子等的過多產生，又可避免因過多抗炎細胞因子產生而造成免疫抑制，維護機體SIRS/GARS平衡，保護機體，并能夠降低感染率、縮短住院天數［20］。

2.4 其他應用

2.4.1 改善、保護器官功能 在感染、外傷等重癥狀態下，谷氨酰胺被大量消耗，出現相對缺乏的狀態，同時，體內的抗氧化劑如谷胱甘肽含量明顯降低。補充谷氨酰胺能夠增加肝谷胱甘肽的合成，提高抗氧化損傷的能力，保護肝組織［21］，同時也能夠降低腸外營養本身對肝臟的損傷。相關研究顯示，肝移植術后第9天，谷氨酰胺組與TPN組比較，APOB與CHE增高幅度大，AST的降低幅度大，谷氨酰胺組移植肝細胞超微結構改善優于TPN組。提示，肝移植后添加Ala-Gln的TPN比傳統TPN有利于移植肝缺血再灌注損傷的恢復［22］。有研究報道COPD患者血漿中，谷氨酰胺濃度下降，提示谷氨酰胺消耗增加或攝入不足，需要外源性谷氨酰胺才能滿足需要［23］。使用谷氨酰胺治療AECOPD患者，治療組動脈血氣分析明顯優于對照組，提示谷氨酰胺可以改善呼吸功能［24］。

2.4.2 增強化療作用 韓建立等在體外培養結腸癌細胞，加入不同濃度的Ala-Gln后，發現在一定濃度范圍內，Ala-Gln可減少結腸癌細胞的凋亡，促進G0/G1期的細胞增多，從而增強化療藥物5-FU的作用。另外研究發現前列腺素E2作用于細胞免疫機制，并影響宿主與腫瘤的相互作用。許多腫瘤前列腺素E2合成增多并藉以破壞免疫監視系統。谷胱甘肽是前列腺素合成的抑制劑。谷氨酰胺組腫瘤生長速度減慢40%，與GSH濃度升高25%以及前列腺素E2合成減少25倍有關。這些結果提示，單獨予以谷氨酰胺能升高GSH，改善NK細胞活性，并通過GSH對前列腺素E2合成的抑制作用抑制腫瘤生長［25，26］。但國內外針對此作用的研究很少，也沒有得到臨床應用的證實。

3 結語

綜上所述，谷氨酰胺能有效地改善應激患者的營養狀態，增強機體免疫功能，保持腸黏膜屏障，并能夠保護和維持重要器官的功能。同時，隨著科學研究者及臨床工作者不斷的深入研究，Ala-Gln將在臨床實踐中得到更合理、更廣泛的應用。

參 考 文 獻

［1］ Tritsch GL，More GE.Spontaneous decomposition of glutamine in cell culture media.Exp Cell Res，1962，28：360-364.

［2］ Stehle P，Khhne B，Kubin W.Synthesis and characterization of tyrosine- and glutamine-containing peptide.Journal of Applied Biochemistry，1982，4：280.

［3］ Newsholeme EA，Calder PC.The proposed role of glutamine in some cells of the immune system and speculative consequences for the whole animal.Nutrition，1997，13(7-8)：728-730.

［4］ 劉茹，鄭軍，紀慶紅.谷氨酰胺藥物的臨床應用進展.中國藥事.2008，22（4）：346-347.

［5］ Wilmore DW，Smith RJ，Dwyer ST，et al.The gut a central organ after surgical stress.Surgery，1988，104(5)：917-923.

［6］ Kapadia CR，Colpoys MF，Jiang ZM.Maintenance of skeletal muscle intracellular glutamine during standard surgical trauma.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition，1985，9(5)：583-589.

［7］ Ding LA，Li JS.Effects of glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia.World Journal of Gastroenterology，2003，9(6)：1327-1332.

［8］ 全竹富，袁志超，黎介壽.丙氨酰-谷氨酰胺雙肽對術后腸道通透性和免疫功能的影響.腸外與腸內營養，2009，16（3）：137-140.

［9］ 曲軍，祝學光，顧普.腹部外科手術患者應用丙氨酰-谷氨酰胺雙肽的臨床意義.中華普通外科雜志，1999，14(3)：213-215.

［10］ 李金茂，賴大年，何顯力.賁門癌根治術后丙氨酰-谷氨酰胺雙肽強化的腸外營養的支持作用.腹部外科，2006，19(4)：226-228.

［11］ 揭志剛，李偉，李正榮，等.丙氨酰谷氨酰胺對胃腸道腫瘤患者術后營養及免疫功能的影響.中華普通外科學文獻：電子版，2010，4(2)：128-131.

［12］ 樓正亮，查育新.腸外營養加用丙氨酰谷氨酰胺注射液對食管癌患者術后營養狀態及免疫功能的影響.中國醫院藥學雜志，2010，30（2）：149-152.

［13］ 張崇廣，王為忠，陳冬利，等.谷氨酰胺雙肽對全胃切除術后機體蛋白合成的影響.武警醫學，2005，16（9）：669-671.

［14］ 史佳.丙氨酰-谷氨酰胺用于慢性阻塞性肺疾病合并營養不良的效果觀察.中國鄉村醫藥雜志，2005，17（5）：9-10.

［15］ 邢金燕，王惠，山峰.丙氨酰-谷氨酰胺對危重病患者細胞免疫功能的影響.山東醫藥，2004，44(1)：17-19.

［16］ 張萬紅，蘇長春.國內谷氨酰胺強化的腸外營養對胃癌患者免疫功能影響的Meta分析.中華普通外科學文獻：電子版，2011，5(4)：343-346.

［17］ 葉吉云，黃潔，田大廣.丙氨酰-谷氨酰胺雙肽對外科危重患者術后免疫功能的臨床研究.昆明醫學院學報，2010，31(6)：93-95.

［18］ 蘇少慧，郝蔚，駱華.丙氨酰-谷氨酰胺對假性腸梗阻患者血漿內毒素和C反應蛋白水平及胃腸道功能的影響.中國全科醫學，2010，13（8B）：2617-2619.

［19］ 張錚，秦海東，倪海濱，等.早期丙氨酰谷氨酰胺強化營養對危重病患者熱休克蛋白及炎癥因子表達的影響.江蘇醫藥，2008，34（2）：115-116.

［20］ 謝浩，李彩平，吳格怡.丙氨酰-谷氨酰胺在呼吸衰竭并營養不良患者中的臨床應用.醫學理論與實踐，2009，22（9）：1068-1069.

［21］ 吳江，蔡威.谷氨酰胺對肝保護作用研究進展.腸外與腸內營養，2004，11（2）：108-111.

［22］ 王偉，仇毓東，劉緒舜，等.丙氨酰谷氨酰胺對肝移植術后移植肝功能和結構的影響.中華肝膽外科雜志，2008，14（11）：778-781.

［23］ 劉長庭，楊劍軍，王德龍，等.慢性阻塞性肺疾病患者血漿氨基酸含量的變化.中國臨床營養雜志，2000，8(3)：193.

［24］ 杜毓鋒，劉學軍，錢力.丙氨酰-谷氨酰胺治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床觀察.山西醫科大學學報，2009，40(4)：336-338.

［25］ 韓建立，陳璽華.丙氨酰-谷氨酰胺對人結腸癌細胞株增殖活性的影響.醫學營養支持，2003，6(5)：339-341.

［26］ 郭人花，束永前.谷氨酰胺與腫瘤化療關系的研究進展.國外醫學腫瘤學分冊，2005，32（3）：196-198.

（收稿日期：2011-09-15）

（本文編輯：郎威）