小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床觀察

[摘要]目的：探討小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及安全性。方法：收集增生期嬰幼兒血管瘤23例（男6例，女17例），口服普萘洛爾0.5～0.75 mg/(kg·d)，療程1～9個月，并進行療效評定和安全性評價。結果：療效評定：優6例（26.1%），良9例（39.1%），中等8例（34.8%）；不良反應包括：心率輕度減慢8例（34.78%），睡眠障礙2例（8.7%），腹瀉1例（4.3%）。不良反應輕，均1周內自行消失；安全性評定：15例為安全，8例為比較安全。結論：小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，療效良好，不良反應輕，安全性較好。

[關鍵詞]血管瘤；嬰幼兒；普萘洛爾

[中圖分類號]R732.2[文獻標識碼]A[文章編號]1008-6455（2011）10-1584-02

Clinical observations on infantile hemangiomas treated with low-dose propranolol

FENG Jin-yun1， RAO Guo-zhou2， PENG Zhen-hui3

(1.Department of Dermatology，The Children Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518026，Guangdong，China；2.Medical Science Research Center，Stomatological Hospital，Xi'an Jiaotong University；3.Department of Dermatology， the Second Hospital of Xi'an Jiaotong University）

Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of low-dose propranolol in the treatment of infantile hemangiomas. MethodsA total of 23 infants (6 males and 17 females) with proliferative hemangiomas were treated with propranolol. Propranolol was orally administered at 0.5 to 0.75 mg/kg/day.The total time of therapy was 1 month to 9 months.The efficacy and safety of medication was evaluated after finishing treatment. ResultsResponse to propranolol therapy was excellent in 6 patients (26.1%)，good in 9 patients (39.1%)， fair in 8 patients (34.8%) and none poor. Mild adverse effects were noted in 8 patients(34.8%)， including heart rate gently slowing (34.8%)， mild sleep disorder (8.7%) and diarrhea (4.3%).The adverse effects disappeared within one week of their occurrence， needing no special handling.Safety evaluation of therapy showed safe in 15 patients (65.2%)，relative safe in 8 patients (34.8%).Conclusions Low-dose propranolol is effective and safe in the treatment for infantile hemangiomas， with only limited and mild side effects.

Key words：hemangioma；Infant；Propranolol

嬰幼兒血管瘤(Infantile hemangiomas)是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤。多數學者認為，對增長較快或影響功能和容貌的血管瘤應進行積極的干預。現有治療血管瘤的方法有時療效不確切，且有一定的副作用。2008年，Léauté-Labrèze等[1]首次發現普萘洛爾對血管瘤有顯著的治療效果，使得普萘洛爾成為藥物治療血管瘤的一種新選擇。另據報道[2]，與白種人相比，中國人對普萘洛爾的敏感性較高、耐受性較差；這提示在使用普萘洛爾治療中國嬰幼兒血管瘤時，應該減少普萘洛爾的使用劑量。為此，本研究采用小劑量普萘洛爾，治療較大面積及影響容貌和功能的增生期血管瘤，以觀察小劑量普萘洛爾治療增生期血管瘤的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 增生期血管瘤的診斷：參照相關文獻[3-4]，將同時符合下列①、②者，診為增生期血管瘤。①發生于1歲以內患兒，瘤體色鮮紅、質較硬、瘤體的增長速率超過患兒身體的生長速率的增生物；②彩色多譜勒超聲顯示為低回聲實質性團塊，其內血管密度及血流信號豐富，并呈現高速低阻血流頻譜。

1.2 入選標準：較大面積(面積＞30cm2)或影響容貌和功能的快速生長的增生期血管瘤患兒，且不宜采用注射治療、激光治療、手術切除及放射性核素治療者。

1.3 排除標準：(1)血管畸形（包括微靜脈畸形、靜脈畸形及動靜脈畸形）患者；(2)增生期血管瘤伴有血管畸形者；(3)增生期血管瘤有下列情形之一者：①曾接受其他方法治療者；②伴有支氣管肺炎、支氣管哮喘、竇性心動過緩、房室傳導阻滯及心力衰竭等疾病的患者；③對本品過敏者。

1.4 臨床資料：收集2009年9月～2011年3月在我院門診及住院的增生期血管瘤患兒23例，其中男6例，女17例；入選年齡1～9個月，平均3.8個月；血管瘤大小為1.2cm×1.0cm～22.0cm×7.5cm；分布于頭面頸部12例（其中眼瞼3例、耳部1例、鼻部2例、口唇3例、頸部3例），四肢3例，軀干3例，陰唇2例、陰囊、會陰及肛周各l例。所有病例治療前均接受血管瘤彩色多普勒超聲檢查以及心電圖常規檢查，簽署知情同意書。

1.5 治療方法：口服普萘洛爾0.5～0.75mg/(kg·d)，每日3次。初以0.5mg/(kg·d)劑量進行治療，3～7天后可將劑量加至0.75mg/(kg·d)。首次用藥48h內及每次增量48h內，注意監測患兒生命體征及血糖水平，或密切觀察患兒精神反應及有無蒼白多汗。如有異常，應及時減量或停藥。如安全有效，可持續用藥至瘤體基本消退或明顯縮小，然后逐漸減量直至停藥，減量時間1～2 周。總療程1～9個月，一般為3～4個月。本研究中，服藥1個月者2例，3個月者9例，4個月者8例，6個月者3例，9個月者1例。

1.6 療效評價：治療期間動態觀察血管瘤大小、質地及顏色變化。如血管瘤停止生長、變小或消退，質地變軟，顏色變暗變淺，均為治療有效的指標。療效評定標準[5]：優(瘤體縮?。?5%)，良(瘤體縮小51%～75%)，中等(瘤體縮小26%～50%)，差(瘤體縮?。?5%)。

1.7 安全性評價：以普萘洛爾治療所致的不良反應作為安全性評價指標。安全性評價標準[6]：1級：安全，無任何不良反應；2級：比較安全，不良反應輕，不需做任何處理可繼續給藥；3級：有安全問題，有中度的不良反應，處理后可繼續給藥；4級：因有嚴重不良反應而需中止用藥。

2結果

2.1 治療效果：服藥后24h內，所有患兒瘤體張力均有不同程度減小，顏色開始變暗淡，體積開始縮小；以后血管瘤進一步縮小、變軟，顏色變暗變淺。23例患兒治療完成后的療效評定：優6例(26.1%)，良9例(39.1%)，中等8例(34.8%)，差0例，優良率65.2%，總有效率100%。(典型病例治療前后照片見圖1～2)

2.2 不良反應：8例患兒服藥后出現心率輕度減慢(減慢幅度＜20次／min)，其中1例出現睡眠減少，1例睡眠增加，1例出現腹瀉；以上不良反應均程度較輕，未予特殊處理，1周內自行消失。5例患兒服藥前、后測定空腹血糖，均未見異常。23例患兒治療完成后的安全性評定：15例為1級(安全)，8例為2級(比較安全)。

3討論

普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻斷劑，臨床主要用于高血壓、心絞痛、室上性心動過速及甲狀腺機能亢進的治療。自Léauté-Labrèze等[1]首次報道使用普萘洛爾成功治療小兒血管瘤后，更多學者進行了普萘洛爾治療血管瘤的研究。Buckmiller等[7]采用2mg/(kg·d)的普萘洛爾治療32例血管瘤，有效31例(97%)，優良16(51.6%)；Haider等[8]采用2mg/(kg·d)的普萘洛爾治療17例血管瘤，有效17例(100%)，優良10例(58.8%)。本研究采用0.5～0.75mg/(kg·d)的普萘洛爾治療23例血管瘤，有效23例(100%)，優良15例(65.2%)， 取得了與常規量普萘洛爾治療國外嬰幼兒血管瘤相近、良好的療效。本研究如同Buckmiller等[7]及Haider等[8]的研究一樣，未設立未治療對照組，屬于小樣本前瞻性研究。有學者[9]對130 例未做任何治療的血管瘤跟蹤觀察1年，發現明顯消退或好轉21例(16.0%)，增大109例(83.8%)?？梢?，經普萘洛爾治療的血管瘤效果顯著優于未經任何治療的血管瘤的轉歸。

普萘洛爾的不良反應主要包括心動過緩、低血壓、低血糖、胃腸道不適、上消化道反流及支氣管痙攣，一般情況下不良反應少，并多出現于高劑量（＞2 mg/ kg/d）使用后。本研究使用小劑量普萘洛爾治療增生期血管瘤，發現只有少數患兒出現輕度的、一過性的不良反應。所有患兒安全性評定介于安全－比較安全。初步表明，使用小劑量普萘洛爾治療中國嬰幼兒血管瘤不良反應輕，耐受性較好， 安全性較高。

有關普萘洛爾治療血管瘤的機制尚不清楚，Léauté-Labrèze等[1]認為其機制可能為：①血管收縮作用；②通過下調Raf／絲裂原激活蛋白激酶通路，減少堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子表達；③誘導毛細血管內皮細胞的凋亡。普萘洛爾治療血管瘤的確切機制尚待研究。由于目前普萘洛爾治療血管瘤尚處于探索階段，且本研究觀察例數不多，故有待收集更多病例，進行對照觀察，以進一步確定小劑量普奈洛爾治療血管瘤的療效和安全性。

[參考文獻]

[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl J Med，2008，358(24):2649-2651.

[2]Zhou HH，Koshakji RP，Silberstein DJ，et al.Racial differences in drug response:Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American whites[J].N Engl J Med， 1989，320(7):565.

[3]張莉，張成書，王君，等.大劑量皮質激素治療嬰幼兒血管瘤[J].蚌埠醫學院學報，2007，32(5):525-527.

[4]張連仲，董長憲，吳剛，等.彩色多普勒超聲鑒別小兒皮膚軟組織血管瘤與血管畸形[J].中華超聲影像學雜志，2000，9(8): 475-477.

[5]Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM. Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J]. Plast Reconstr Surg， 1997， 99:1301-1308.

[6]汪 波. 丹參強肝膠囊治療慢性乙型肝炎100例的臨床觀察[J].當代醫學，2010，16(1):142-143.

[7]Buckmiller LM，Munson PD，Dyamenahalli U，et al.Propranolol for infantile hemangiomas: early experience at a tertiary vascular anomalies center[J].Laryngoscope，2010，120(4):676-681.

[8]Haider KM，Plager DA，Neely DE，et al.Outpatient treatment of periocular infantile hemangiomas with oral propranolol[J].J AAPOS，2010，14(3):251-256.

[9]晏 丹，黃澤春，余 涵，等.脈沖染料激光治療嬰幼兒體表血管瘤150 例療效分析[J].中國美容醫學，2010，19(2): 233-235.

[收稿日期]2011-07-21[修回日期]2011-09-05

編輯/李陽利