愛貝芙肉芽腫的病理分析及文獻回顧研究

[摘要]目的：探討愛貝芙肉芽腫的病理特征，簡要綜述相關的病例報道。方法：對4例臨床診斷為愛貝芙注射后肉芽腫的組織進行病理學檢查。計算機檢索中國期刊全文數據庫以及PubMed數據庫1993-2011年的相關文章。結果：病理學檢查發現有兩例符合典型愛貝芙肉芽腫的特點，另外兩例則類似液體硅膠或其它填充材料引起的肉芽腫。共納入26例文獻報道的愛貝芙肉芽腫，總結了愛貝芙肉芽腫發生的年齡、性別、治療部位、發病部位、臨床表現、病理特征、治療方法以及療效等。結論：盡管注射愛貝芙有較高的安全性，仍然存在肉芽腫發生的可能性，并可能存在某些誘因。由于在注射后數月至數年甚至十幾年后都有可能發生愛貝芙肉芽腫，因此臨床工作中可能存在誤診，組織病理學有助于診斷。

[關鍵詞]愛貝芙；肉芽腫；病理

[中圖分類號]R602R622[文獻標識碼]A[文章編號]1008-6455（2011）10-1575-03

Pathology analysis and a brief literature review of granuloma formation secondary to artecoll injection

NIE Fang-fei，CHEN Li-yang，ZHANG Jie，LI Dong

（Department of Plastic Surgery，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China）

Abstract： ObjectiveTo explore the pathological characteristics of artecoll granuloma and briefly review the related case reports.Methods Four cases clinically diagnosed artecoll granuloma of biopsies were performed by histopathological observation and brief literature review. ResultsAccording to the pathology examination，two cases were accordance with the typical artecoll granuloma.While another two cases showed more like Silicone or other material infiltration. Twenty-six cases were found being reported the artecoll granuloma，and the age，sex，therapy，location，clinical manifestation，pathology characteristics，managing means，and therapy effect were summmorized. ConclusionAlthough high safety artecoll injection has，artecoll granuloma can happen with or without any causes.Error diagnosis may be made for that artecoll granuloma may take place after so long time as ten years，and histopathological observation can help diagnosis.

Key words:artecoll;granuloma;pathology

愛貝芙是一個長效的真皮填充劑，已在世界范圍內應用十多年，被證實安全有效，維持時間久，患者和醫生的滿意度高。其最常見的并發癥是肉芽腫形成，研究報道注射后6個月到6年間其發生率約萬分之二[1]。本文對4例臨床診斷為愛貝芙注射后肉芽腫的病例進行了病理分析并對與此相關的已發表文獻做一簡要分析。

1資料和方法

1.1 病例均來自2010年3月～2010年11月期間外院注射治療后效果不滿意而就診于北京大學第三醫院成形外科的美容患者。行皮下結節切除術。送檢標本經10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，切片厚度5μm。行常規蘇木精-伊紅（HE）染色。

1.2 臨床資料：患者全部為女性，年齡為27～40歲，平均約31歲。部位分別是3例唇部和1例眼瞼部（圖標）。唇部取材均為紅唇皮膚及皮下組織。

2病理結果與相關文獻

2.1 病理檢查結果

2.1.1 病例1和病例2鏡下結果相似：低倍鏡下觀察，無表皮，真皮層有空泡狀結構，結締組織中纖維和細胞較多。高倍鏡下觀察，見大小較一致的空泡，直徑約30～40μm。有的空泡中有透明的圓形物質，空泡周邊光滑，有一層扁平上皮樣結構。泡間結締組織中纖維密集，細胞成分較多，以成纖維細胞為主，毛細血管較豐富，有少量炎癥細胞。符合典型愛貝芙肉芽腫（Artecoll Granuloma，AG)的特點。圖1、2。

2.1.2 病例3和病例4鏡下結果相似：低倍鏡下觀察，帶有粘膜樣上皮，真皮層見大小不等的空泡狀結構，分散在結締組織和炎癥細胞中。高倍鏡下觀察，表皮為角化的復層扁平上皮；真皮層中見大小不一的空泡，空泡周邊為扁平上皮樣結構。空泡間的結締組織中炎癥細胞較多、成纖維細胞較少。空泡中未見折光性較強的物質。類似液體硅膠或其它填充材料引起的肉芽腫[2-3]。圖3、4。

2.2 文獻報道的情況

2.2.1 計算機檢索中國期刊全文數據庫以及PubMed數據庫1993-2011年的相關文章，檢索詞為“愛貝芙、肉芽腫、Artecoll、Polymethylmethacrylate（PMMA）Microspheres、granuloma、granulomatous reactions”，搜索愛貝芙導致肉芽腫的病例或病理報道，排除內容重復者，共納入13篇文獻[4-16]。

2.2.2 文獻報道的AG共有26例，包括了1例輕微矯正過度，感覺不舒服的病例和1例填充效果良好，在隨后的整形手術中順便取出的Artecoll填充物的病例[4]。男女比例1:25，年齡范圍在24～72歲，平均年齡46.7歲，發生最多的部位是鼻唇溝，有11例；其次是唇部，8例；眉間，6例；口周，3例；頰部，3例。發病時間距離最后一次注射Artecoll約數周至10年。多數無明顯誘因，個別病例可能的誘因包括：妊娠、抗病毒藥物干擾素和利巴韋林應用等。臨床上主要表現為：在所有注射部位或部分注射部位出現可觸及的珠狀硬結、局部皮膚顏色改變，注射部位感覺不舒服以及癢、痛等自覺癥狀。治療手段主要包括：局部注射激素或激素加5-氟尿嘧啶，口服別嘌醇、布洛芬、米諾環素和局部涂抹咪喹莫特以及激光、脂肪注射、手術切除等美容方法。

2.2.3 病理特征主要是：真皮層和/或皮下脂肪層有界限相對清楚的、致密的肉芽腫浸潤，肉芽腫內散在有許多圓的、空泡樣結構，空泡的大小基本一致，含有透明的、非雙折光的、大小一致的微球；含有無定形的羽毛似的嗜伊紅物質。這些空泡樣結構周圍有上皮樣組織細胞、淋巴細胞、含有星狀小體或透明小泡的多核巨細胞。

3討論

Artecoll 面部植入后遲發性（超過一年）異物肉芽腫的發生率在八百分之一[17]。由于在注射后數月至數年甚至十幾年后都有可能發生AG，因此，文獻報道中也會有些錯誤的報道。如將液體硅膠、Dermalive或是Artecoll的前一代產品Arteplast引起的肉芽腫誤以為是AG[18-21]。組織病理學有助于確切的診斷。由于患者可能就診于不同的美容機構，而且某些患者對于自己美容填充所用的材料并不清楚，所以本文中4個病例的資料不盡詳細，從病理結果看，推測病例3和病例4是液體硅膠或其它注射物引起的肉芽腫。

Gelfer A等[12]將AG的臨床診斷定義為植入Artecoll數月或數年后在所有或部分注射部位出現硬結。并提出應區分真正的AG和過度注射引起的AG。有時，可能只是小的結節或是帶有異物的正常肉芽組織（注射損傷引起的組織修復過程中形成的肉芽組織），而不是真正的肉芽腫[22]。本文中的4例AG臨床上表現主要為注射部位出現可觸及的硬結、感覺不舒服等自覺癥狀。不能排除過度注射引起的可能。

Artecoll是含有25%的均質固相聚甲基丙烯酸甲脂（Polymethylmethacrylate，PMMA）微球和75%的牛膠原液體。約于1993年在歐洲首先開始應用。本文查閱了1993年以來的相關文獻，總結了文獻報道的AG共26例。包括了1例輕微矯正過度，感覺不舒服的病例和1例填充效果良好，在隨后的整形手術中順便取出的Artecoll填充物的病例。這兩例在組織病理學上與有明顯癥狀的病例表現相似，以致有研究者推測AG是Artecoll植入體內后的必然反應，還有研究報道認為AG能夠自行消退[12]。但是，AG發病時間的跨度較大，為數周至10年。多數無明顯誘因，妊娠、抗病毒藥物應用等可能的誘因還有待證實。此外，從已報道的病例來看，并不是所有的注射區一定會同時出現副反應，因此結節形成可能也與注射技術有關，如注射的太淺、過多等[9]。我科美容中心自2005年8月開展愛貝芙注射項目，至今尚未發現一例AG。

總之，注射愛貝芙有較高的安全性，但仍然存在肉芽腫發生的可能性，并且可能存在某些誘因。由于在注射后數月至數年甚至十幾年后都有可能發生AG，而其它注射材料也可以引起肉芽腫，因此病理學檢查有助于AG的診斷。

[參考文獻]

[1]Lemperle G，Sadick NS，Knapp TR，et al.ArteFill permanent injectable for soft tissue augmentation: II. Indications and applications[J].Aesthetic Plast Surg，2010，34(3):273-86.

[2]Schwartzfarb EM，Hametti JM，Romanelli P，et al.Foreign body granuloma formation secondary to silicone injection[J].Dermatol Online J，2008，14(7):20.

[3]Takenaka M，Tanaka M，Isobe M，et al. Angiosarcoma of the breast with silicone granuloma: a case report[J]. Kurume Med J，2009，56(1-2):33-37.

[4]Rudolph CM，Soyer HP，Schuller-Petrovic S，et al. Foreign body granulomas due to injectable aesthetic microimplants[J].Am J Surg Pathol，1999，23(1):113-117.

[5]Requena C，Izquierdo MJ，Navarro M，et al. Adverse reactions to injectable aesthetic microimplants[J].Am J Dermatopathol，2001，23(3):197-202.

[6]Alcalay J， Alkalay R，Gat A，et al.Late-onset granulomatous reaction to Artecoll[J]. Dermatol Surg，2003，29(8):859-862.

[7]Kim KJ，Lee HW，Lee MW，et al. Artecoll granuloma: a rare adverse reaction induced by microimplant in the treatment of neck wrinkles[J]. Dermatol Surg，2004，30(4 Pt 1):545-547.

[8]Lombardi T，Samson J，Plantier F， et al.Orofacial granulomas after injection of cosmetic fillers. Histopathologic and clinical study of 11 cases[J].J Oral Pathol Med，2004，33(2):115-120.

[9]Carruthers A，Carruthers JD.Polymethylmethacrylate microspheres/c ollagen as a tissue augmenting agent: personal experience over 5 years[J].Dermatol Surg，2005，31(11 Pt 2):1561-1564.

[10]Wolfram D， Tzankov A， Piza-Katzer H.Surgery for foreign body reactions due to injectable fillers[J].Dermatology，2006，213(4):300-304.

[11]Conejo-Mir JS，Sanz Guirado S，Angel Mu?oz M.Adverse granulomatous reaction to Artecoll treated by intralesional 5-fluorouracil and triamcinolone injections[J].Dermatol Surg，2006，32(8):1079-1081.

[12]Gelfer A，Carruthers A，Carruthers J，et al.The natural history of polymethylmethacrylate microspheres granulomas[J]. Dermatol Surg，2007，33(5):614-620.

[13]Al-Qattan MM.Late artecoll granulomas aggravated by pregnancy[J].Ann Plast Surg，2007，58(5):592.

[14]Fischer J，Metzler G，Schaller M.Cosmetic permanent fillers for soft tissue augmentation: a new contraindication for interferon therapies[J].Arch Dermatol，2007，143(4):507-510.

[15]Santana KP，Pereira LH，Sabatovich O，et al.Foreign-body granulomas caused by polymethylmethacrylate (PMMA) microspheres: successful correction by autologous fat transplantation[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63(2):e139-141.

[16]鄧光平，曹索奇，胡浪，等.愛貝芙注射除皺后形成嚴重肉芽腫一例[J].中國美容醫學，2010，19（9）：1389-1390.

[17]Lemperle G，Rullan PP，Gauthier-Hazan N.Avoiding and treating dermal filler complications[J].Plast Reconstr Surg，2006，118(suppl):92S-107S.

[18]Lemperle G，Romano JJ，Busso M.Soft tissue augmentation with Artecoll: 10-year history， indications，techniques， and complications[J].Dermatol Surg，2003，29(6):573-587.

[19]Reisberger EM，Landthaler M，Wiest L，et al. Foreign body granulomas caused by polymethylmethacrylate microspheres: successful treatment with allopurinol[J].Arch Dermatol，2003，139(1):17-20.

[20]Sidwell RU，McL Johnson N，Francis N，et al.Cutaneous sarcoidal granulomas developing after Artecoll facial cosmetic filler in a patient with newly diagnosed systemic sarcoidosis[J].Clin Exp Dermatol，2006，31(2):208-211.

[21]Requena L，Requena C，Christensen L，et al. Adverse reactions to injectable soft tissue fillers[J].J Am Acad Dermatol，2011，64(1):1-34.

[22]Haneke E. Polymethyl methacrylate microspheres in collagen[J].Semin Cutan Med Surg，2004，23(4):227-232.

[收稿日期]2011-06-21 [修回日期]2011-08-14

編輯/張惠娟