甲氨蝶呤不同用藥方式治療異位妊娠的療效及致肝功能損害的臨床分析

作者單位：351100 莆田學院附屬醫院

通訊作者：張艷

【摘要】 目的 探討甲氨蝶呤（MTX）不同用藥方式治療非破裂型異位妊娠的療效及致肝功異常的臨床特點。方法 將203例非破裂型異位妊娠患者隨機分為三組：A組98例患者給予MTX 50～75 mg單次肌注+米非司酮共300 mg，50 mg/次，口服，1次/12h。B組52例患者給予MTX 50～75 mg單次肌注。C組53例患者給予MTX 50～75 mg兩次肌注。結果 三組療效比較，A組及C組的療效均明顯優于B組療效，差異有統計學意義（P<0.05）；A組及C組的療效比較，差異無統計學意義，但C組患者藥物治療致肝功能損害明顯高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 三種用藥方式治療非破裂型異位妊娠均相對安全，甲氨蝶呤聯合米非司酮療效更明顯，且致肝功能損害的副作用小。

【關鍵詞】 未破裂型異位妊娠； 甲氨蝶呤； 米非司酮

The clinical analysis of ectopic pregnancy treated with methotrexate by different ways including cause liver damage FANG Li-shan，ZHANG Yan，CAI Ying-ying， CHEN Guo-ren，WEI He-ming.The Affiliated Hospital of Putian College，Putian 351100，China

【Abstract】 Objective To investigate clinical efficacy and liver damage of methotrexate combined with mifepristone for non-ruptured ectopic pregnancy in different way.Methods 203 cases with ectopic pregnancy were randomly divided into three groups:A group，98 cases were treated with methotrexate 50-75 mg a single intramuscular injection plus mifepristone total of 300 mg， 50 mg per injection by oral， every 12 hours. B group， 52 cases were treated with methotrexate 50-75 mg a single intramuscular injection.C group， 53 cases were treated with methotrexate 50-75 mg two intramuscular injections.Results During comparison among three groups，A and C group were significantly better than the curative effect of group B curative effect， which have significant difference （P<0.05）.The same effect exist between Group A and C，but liver damage of the group Cis obviously higher than the group A，which is significant difference （P<0.05）.Conclusion Three ways of drug treatment the rupture type ectopic pregnancies are relatively safe， but methotrexate， coupling mifepristone， have more safe and effective.

【Key words】 Unruptured ectopic pregnancy; Methotrexate； Mifepristone

異位妊娠是婦產科常見的急腹癥之一，發病率約為1/100，是孕產婦的主要死亡原因之一，是指受精卵于子宮體腔外著床。近年來由于診斷技術的提高，異位妊娠的患者能在妊娠未破裂出血前診斷，故臨床上的發病率有明顯的上升趨勢。且未婚者與未生育者居多。為了保護輸卵管的功能及生殖能力，減輕異位妊娠造成的傷害和后遺癥，異位妊娠保守治療的方法更多地應用于臨床。近年來大量臨床文獻報道，MTX聯合米非司酮被認為是最常用、最有效的治療異位妊娠的藥物。

現將本院2007年10月～2010年10月應用甲氨蝶呤及米非司酮聯合用藥、單用甲氨蝶呤及兩次肌注甲氨蝶呤治療的非破裂型異位妊娠患者203例，進行回顧性分析，探討甲氨蝶呤不同用藥方式治療非破裂型異位妊娠的療效及致肝功異常的臨床特點，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年10月～2010年10月期間，本院收治確診為異位妊娠并符合非破裂型異位妊娠保守治療條件的患者203例，隨機分成A組和B組。A組98例，年齡18～36歲，平均（23.4±2.6）歲；停經時間35～66 d，平均（43.6±16.3） d；陰道不規則流血64例，血β-hCG 160～1850 IU/L，平均（1105±21.2） IU/L；彩超示包塊直徑 23～49 mm，平均（31±2.5） mm。B組52例，年齡19～35歲，平均（23.6±2.8）歲，陰道不規則流血49例，血β-hCG 165～1945 IU/L，平均（1112±23.2） IU/L；彩超示包塊直徑 25～50 mm，平均（33±2.1） mm 。C組53例，年齡19～34歲，平均（24.1±2.6）歲，陰道不規則流血49例，血β-hCG 165～1943 IU/L，平均（1242±23.2） IU/L；彩超示包塊直徑25～52 mm，平均（35±2.1） mm 。三組間平均年齡、停經天數、治療前血β-hCG值、附件包塊直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 診斷依據 （1）病史及體征、婦科檢查；（2）血尿β-hCG均為陽性；（3）B超證實宮內無妊娠囊而宮外見妊娠結構（孕囊、胚芽、心管搏動或混合性包塊），或陰道后穹隆穿刺有不凝固血液。

1.3 聯合藥物保守治療指征 （1）患者自愿；（2）患者一般情況好，生命體征正常，無或有輕微腹痛，停經天數≤65 d；（3）附件區包塊直徑≤5 cm；（4）無明顯內出血；（5）血β-hCG<2000 IU/L；（6）有生育要求或不愿手術；（7）無藥物治療禁忌證；（8）患者及家屬均同意選擇。

1.4 治療方法 所有患者治療前常規做血常規、凝血功能、肝腎功能及血hCG定量檢測，治療前均與患者及家屬做好醫患溝通，所有患者均住院治療。A組第1天開始口服米非司酮50 mg一次，每隔12小時一次，共服300 mg，同時根據體重選擇MTX 50～75 mg單次肌注。B組給予MTX 50～75 mg單次肌注。C組53例患者給予MTX 50～75 mg兩次肌注。治療期間臥床休息，嚴密觀察腹痛、陰道流血和生命體征的改變，若有異位妊娠破裂征象，立即手術。每周復查血β-hCG 2次至正常（β-hCG<10 mIU/ml），每周復查盆腔B超，了解包塊情況，并抽血查肝功能，緊密觀察藥物的毒副反應。

1.5 療效判定 參照《婦產科學》，治愈：臨床癥狀、體征消失，血β-hCG降至正常，輸卵管包塊穩定或縮小，孕囊直徑縮小>50%或消失。失敗：治療過程中輸卵管破裂內出血而急癥手術；血β-hCG未下降或持續增加；包塊無縮小或增大，孕囊有心管搏動^［1］。

1.6 藥物治療的毒副反應 觀察并記錄患者肝功能損害（轉氨酶值）的發生情況。

1.7 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。采用χ²檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 A組98例中，90例治愈，成功率91.8%，治療后8例腹痛加重，血β-hCG持續上升，改行腹腔鏡或剖腹手術；B組52例，治愈41例，治愈率78.8%；治療后9例腹痛加重，hCG持續上升，改行腹腔鏡或剖腹手術；C組53例，治愈49例，治愈率92.5%；治療后4例腹痛加重，hCG持續上升，改行腹腔鏡或剖腹手術；三組治愈率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中A組與C組的療效均明顯高于B組，差異有統計學意義（P<0.05）。A組與C組的療效相當，差異無統計學意義（P>0.05）。三組治愈情況比較見表1。

表1 兩組用藥后治愈情況比較 n（%）

注：經χ²檢驗，A組與B組比較，P0.023；A組與C組比較，P0.592；C組與B組比較，P0.022

2.2 A組與C組肝功能受損情況比較 A組7例轉氨酶輕度升高，C組6例轉氨酶輕度升高；所有病例經保肝等對癥處理2～7 d均痊愈。甲氨蝶呤聯合米非司酮致肝功能損害的副作用小，差異有統計學意義（P<0.05）。

表2 兩組患者用藥后肝功能受損情況比較 n（%）

3 討論

異位妊娠是婦產科的最常見急腹癥之一，隨著高分辨率B超的應用，快速敏感β-hCG檢測技術的開展，未破裂異位妊娠的早期診斷率得以提高，這為仍需保留生育功能的患者藥物保守治療創造了條件。藥物保守治療異位妊娠是一種創傷小、經濟、安全有效的方法， 使患者免除手術帶來的創傷，同時最大限度地保留了生育功能，越來越被患者所接受。

藥物保守治療異位妊娠成功的關鍵是殺死異位存活的胚胎和滋養細胞，由于甲氨蝶呤能抑制二氫葉酸還原酶，干擾合成，從而抑制滋養細胞增生，破壞絨毛，促使胚胎停止發育致死亡。米非司酮則具有干擾孕酮對妊娠的支持作用，使妊娠的絨毛組織及蛻膜變性，而使胚囊壞死。所以兩者聯合應用顯著提高成功率，且致肝功能損害小。 傳統的主要治療方法是手術治療，近十年來由于高敏感度放免測定及高分辨B超的開展，異位妊娠的早期診斷顯著提高，為臨床藥物治療異位妊娠創造了條件。

近年來異位妊娠發病率明顯增高，尤其年輕未生育者，發病率增高大多與炎癥有關，中轉手術者術中往往得到證實。另外宮內節育器是誘發盆腔炎、增加異位妊娠發病的因素之一。隨著快速敏感血檢測技術的問世，超聲檢查尤其是陰道超聲的進展，提高了異位妊娠的早期診斷率，從而為非手術治療創造了條件和時機。藥物治療避免了手術及術后并發癥，恢復期短，減少了盆腔的粘連。有臨床資料證實，其輸卵管復通率、妊娠率高于剖腹或腹腔鏡下保守手術者，但其隨訪時間較長。由于院外隨訪未能統計出其平均隨訪時間，有失去耐心而中轉手術患者。

甲氨蝶呤是一種滋養細胞高度敏感的代謝類化學藥物，是葉酸還原劑，可與四氫葉酸還原酶結合，使四氫葉酸形成障礙，從而干擾DNA的合成，使滋養細胞生長受阻、變性、壞死，從而使胚胎停止育，脫落排出，終被吸收^［2，3］。米非司酮的作用機制主要是它具有強烈的抗孕激素作用，能與內源性孕酮競爭結合受體，使脫膜、絨毛組織變性壞死，終致早期異位妊娠流產。兩種藥物聯合使用協同作用更強，可明顯提高成功率。甲氨蝶呤為干擾葉酸代謝類藥物，主要作用于細胞增值S期，人體內的骨髓、肝臟、消化道、黏膜等組織細胞代謝比較旺盛，故會受到該藥影響，常產生消化道反應、皮膚黏膜損害、肝腎功能損害、骨髓抑制等不良反應^［4］。但使用不同的劑量、方法及給藥途徑，其不良反應各不同。如何選擇最佳治療方案是個值得探討的重要問題。

據目前研究報道，大部分采用多次甲氨蝶呤肌注方案。本研究顯示，采用米非司酮50 mg口服，每隔12小時一次，共300 mg聯合MTX 50～75 mg單次肌注，與MTX 50～75 mg兩次肌注均有較好的療效，治愈率均在90%左右，差異無統計學意義；但兩者在致肝功能損害方面比較，差異有統計學意義，單次使用MTX致肝功能損害小，并且具有減少肌注次數，減輕患者痛苦，患者易于接受等優點。本文認為，單次肌注MTX聯合米非司酮治療輸卵管妊娠安全可靠，療效和多次肌注相當，致肝功能損害小，在甲氨蝶呤較緊缺的情況下，不浪費藥品，值得推廣。

本研究分析顯示，重復用藥治愈率明顯高于單次用藥，兩者比較差異有統計學意義，異位妊娠的總治愈率與有關報道相符，有肯定的臨床應用價值。重復應用甲氨蝶呤或聯合應用甲氨蝶呤及米非司酮治療效果肯定，明顯優于單純應用甲氨蝶呤的療效。聯合應用甲氨蝶呤及米非司酮致肝功能損害明顯小于重復應用甲氨蝶呤，建議聯用藥物。

參考文獻

［1］ 樂杰.婦產科學.第6版.北京:人民衛生出版社，2004:110-115.

［2］ Batra A，Agarwal S，Dewan R，et al.Idiopathic thrombocy-topenic purpura complicating pregnancy.J Indian Med Assoc， 2005， 103（10）: 545.

［3］ Borna S，Borna H，Khazardoost S.Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with innune thrombocytopenic purpura.Arch Iran Med，2006，9（2）:115.

［4］ 楊寶峰.藥理學.第6版.北京:人民衛生出版社，2004: 474.

（收稿日期：2011-05-11）

（本文編輯：陳丹云）