替吉奧聯合沙利度胺治療32例晚期胃癌的臨床分析

【摘要】 目的 分析替吉奧聯合沙利度胺治療晚期胃癌患者的有效性和安全性。方法 對32例晚期胃癌患者采用口服替吉奧聯合沙利度胺治療，其中沙利度胺爬坡至治療量后長期每日200 mg口服，替吉奧服藥28 d停14 d，42 d為1個周期。治療后進行療效評定及不良反應評估。結果 32例患者中CR 0例，PR 10例，SD 14例，PD 8例，有效率31.2%，疾病控制率75%。主要的不良反應為消化道癥狀（53.1%）、骨髓抑制（46.9%）、皮膚色素沉著（31.2%）、便秘（37.5%）和疲乏（28.1%），均為Ⅰ～Ⅱ度。結論 替吉奧聯合沙利度胺治療晚期胃癌患者近期療效較好，不良反應輕，可改善依從性，適用于不能耐受常規聯合化療與不愿接受靜脈化療的患者。

【關鍵詞】 沙利度胺； 替吉奧； 胃癌； 治療

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2009年3月～2011年3月，對本院32例晚期胃癌患者采用替吉奧聯合沙利度胺治療，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2009年3月～2011年3月收治的無法手術切除的晚期胃癌患者32例，所有病例均經胃鏡、CT或MR或PET-CT、病理組織學確診，且不具有消化道梗阻、營養吸收障礙、嚴重心臟病、血栓栓塞相關疾病、糖尿病、精神神經疾病。32例晚期胃癌患者中，男23例，女9例，年齡（62±7）歲，2個臟器以內遠處轉移者21例，超過2個臟器遠處轉移者11例，初次治療者18例，已接受過一線化療者14例，所有病例均簽署化療同意書及靶向治療同意書，且在化療前患者ECOG評分≤2分，血液分析、肝腎功能、心電圖及心功能均無明顯異常，治療前肌酐清除率均在60 ml/min以上，所有患者均無化療禁忌證。

1.2 方法 口服沙利度胺（反應停）初始劑量為50 mg，每晚睡前口服1 次，并按50 mg/d逐步增加劑量，直至200 mg/d最高劑量，療程至少3月。替吉奧按體表面積計算。成人首次給藥劑量的基準量（1次劑量），2次/d，于早飯后和晚飯后各服1次。體表面積＜1.25 m2，基準量40 mg/次；1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2，50 mg/次；體表面積＞1.5 m2，基準量60 mg/次。連服28 d，停藥14 d，42 d為1個周期，每周期化療前后檢查血、尿、大便常規，肝功能、腎功能和心電圖，每2個周期后評價療效。

1.3 療效觀察指標 臨床癥狀、體重變化以及影像學變化，其中體重指標及臨床癥狀參照《中藥(新藥)臨床研究指導原則》^［1］評定，腫瘤療效評估參照RESCIST標準評定。

1.3.1 臨床癥狀 采用癥狀評分法進行評定，按照癥狀嚴重程度評分：重度3分，中度2分，輕度1分，無癥狀0分。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，治療前后癥狀評分減低≥66.6%；有效：臨床癥狀、體征改善，治療前后癥狀評分減低≥33.3%，但＜66.6%；無效：臨床癥狀、體征無改善，治療前后癥狀評分減低＜33.3%或增加。癥狀評分=［(治療前積分-治療后積分)/治療前積分］×100%。以有效和顯效病例總數與總病例數之比計算癥狀改善率。

1.3.2 體重增減變化 顯效 治療后較治療前體重增加≥1 kg；有效：治療后體重增加＜1 kg；無效：治療前后體重無變化或體重下降；以有效和顯效病例總數與總病例數之比計算體重改善率。

1.3.3 影像學 根據實體瘤評價標準（RECIST）進行評價。

2 結果

2.1 療效 全組32例患者治療周期數2～4個周期，所有患者均可評價客觀療效。一線治療者臨床癥狀改善率72.2%，體重改善率66.7%；非一線治療者則分別是64.3%、50%；總體臨床癥狀改善率68.8%，體重改善率59.4%，詳見表1和表2。腫瘤療效評估，總體CR 0例，PR 10例，SD 14例，PD 8例，有效率（CR+PR）31.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）75.0%。見表3。

2.2 不良反應 參照世界衛生組織(WHO)抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準，分為0～Ⅳ度，主要的不良反應為消化道癥狀、骨髓抑制、皮膚色素沉著、便秘、疲乏，發生率分別為53.1%、46.9%、31.2%、37.5%、28.1%，不良反應均為Ⅰ度或Ⅱ度，詳見表4。

3 討論

目前，胃癌仍是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，全球每年新發病例仍高達90余萬例。其死亡率居所有腫瘤的第4位，我國每年新確診的占全球約三分之一，大多數患者確診時已處于疾病晚期，預后很差，5年生存率少于10%，中位生存期只有6～9個月^［2］。晚期胃癌患者的治療過程筆者遇見的問題有：一是晚期胃癌患者一般體力狀況評分不佳、營養不良，很多難以耐受聯合化療。一味追求腫瘤縮小而采用強烈化療，往往導致患者無法耐受不良反應而中止化療；二是相對于大腸癌、乳腺癌、肺癌等常見腫瘤，胃癌的靶向治療進展相對滯后，直至2009年ASCO會議報道了ToGA研究結果。基于ToGA試驗，指南推薦對于HER2免疫組化檢測結果為（+++）/（++）且FISH陽性的患者推薦使用曲妥珠單抗靶向治療^［3］。然而在ToGA試驗中僅有22%的患者適合曲妥珠單抗治療，將近80%患者無用藥適應證，即使有適應證，使用曲妥珠單抗治療者中僅有一半左右顯效，同時臨床上也因為曲妥珠單抗價格昂貴、經濟負擔大而無法廣泛使用。是否有其他藥物在治療中另辟蹊徑并讓患者獲益非常值得探索^［4］。本文中分析的32例晚期胃癌患者，化療采用替吉奧單藥，靶向治療采用“老藥新用”的沙利度胺，通過近期療效及不良反應觀察，初步顯示該方案可作為晚期胃癌姑息治療方案之一。

迄今有四項臨床研究對晚期胃癌患者應用最佳營養支持治療與聯合化療的療效進行比較，結果均顯示聯合化療有較好的生存質量和更長的生存期；其不足之處就是樣本量均相對較小。以5-FU為主的方案(如FAM、FAMTX、ECF等)是以往胃癌的常用化療方案。隨著藥物的不斷研發，多種新藥(如紫杉類、草酸鉑、伊立替康及希羅達等)組成聯合化療方案(如TCF、FOLFOX等)來治療晚期胃癌，雖然療效得到了一定的提高，但副作用大^［5］，以上方案中的5-FU是采用持續靜脈滴注，要求使用此類方案的患者深靜脈置管帶化療泵，影響患者生活質量，對于晚期姑息治療、體力狀況欠佳的患者來說一般難以耐受，醫從性差。

替吉奧是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西的復合物，于1999年被日本批準用來治療晚期胃癌，JCOG9912研究結果顯示，替吉奧在有效率和中位生存期不劣于、甚至優于5-FU^［6］。我國的SC-101研究比較了替吉奧單藥、替吉奧聯合順鉑、5-FU聯合順鉑這三種方案療效，最后分析顯示替吉奧單藥和替吉奧聯合順鉑在我國晚期胃癌患者人群中均為安全有效的化療方案，有效率分別為24.7%、37.8%，兩組差異無統計學意義^［7］。盡管替吉奧單藥有效率尚可，但仍不能與聯合化療相比，因此筆者對評估無法耐受常規劑量聯合化療以及不愿再接受靜脈化療的患者，采用替吉奧與沙利度胺聯合治療。沙利度胺又稱反應停，20世紀50年代作為鎮靜劑和止吐劑在歐洲上市，后因具有強烈致畸性（海豹肢畸形兒）及神經毒性很快退出市場，在禁用超過近半個世紀后，因其對于麻風結節性紅斑的療效顯著而被再次重視，并更進一步用于腫瘤方面的疾病，以減輕患者的痛苦，讓患者的生活質量能得到大幅度的提升^［8］。晚期腫瘤出現遠處轉移，多數通過血道轉移，且腫瘤轉移灶的生長有賴于腫瘤新生血管的生長。據基礎研究報道，沙利度胺可抑制由血管內皮生長因子（VEGF）和堿性纖維母細胞生長因子（bFGF）誘導的血管新生，抗腫瘤血管新生；能加速降解TNF-αmRNA，從而抑制TNF-α的合成，減少IL-6的產生，從而抑制腫瘤生長；也可通過非自由基介導的DNA氧化損傷直徑抑制或殺傷癌細胞^［9］。一些臨床上運用沙利度胺單藥治療的研究也顯示了其在晚期胃癌治療中的抗腫瘤作用。章衛華等^［10］對比了晚期胃癌沙利度胺治療與最佳營養支持治療，結果顯示沙利度胺可以改善晚期胃癌患者的一般狀況及抗腫瘤血管生成。本院這32例接受替吉奧聯合沙利度胺治療的晚期胃癌患者總體有效率（CR+PR）31.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）75.0%，結果顯示近期療效較好，而兩者合用是否有協同作用需進一步研究證實。

國內外研究顯示，替吉奧單藥的副反應輕，但仍有Ⅲ度以上毒性反應的報道。Kang等^［11］針對老年轉移或復發的胃癌患者進行了多中心、隨機Ⅱ期臨床試驗，所有入組患者年齡均≥65歲，中位年齡70.5～71歲，替吉奧組45例，Ⅲ度以上中性粒細胞減少為4.8%，疲乏7.2%，厭食9.5%。然而本組不僅整體不良反應輕，毒性反應還均在Ⅱ度以內。通過對沙利度胺藥理作用分析，考慮消化道癥狀等毒性反應輕可能與沙利度胺抗血管生成以外的功效有關。有關研究顯示，沙利度胺可特異性調節TNF-α水平，可增進食欲、提高營養指標、改善腫瘤惡液質^［12］。可見沙利度胺可能減輕胃癌化療的消化道反應。而沙利度胺主要不良反應為頭暈、惡心、周圍神經病變、便秘、鎮靜作用、靜脈栓塞等^［13］，多在劑量高于400 mg/d時發生率增高，在本研究中采用的是低劑量(≤200 mg/d)，睡前服藥，因此觀察到的主要不良反應為便秘、疲乏，所有患者都可以耐受，無一例因不良反應停止治療。

綜上，替吉奧聯合沙利度胺近期療效較好，不良反應可以耐受，可作為晚期胃癌患者，尤其是不能耐受聯合化療、無法接受赫塞汀等靶向治療患者的選擇之一，同時因為兩者均是口服給藥，患者可門診治療，從而可提高患者依從性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-09-26）

（本文編輯：陳丹云）