慢性乙型肝炎藥物治療研究進(jìn)展

【摘要】 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染已成為危害人類健康的重要疾病。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)就是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。本文通過收集文獻(xiàn)，對(duì)治療乙肝藥物的作用機(jī)制、應(yīng)用情況做一綜述，期望能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎病毒； 抗病毒藥物； 干擾素； 核苷類似物



全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），3.5～4億人為慢性HBV感染。目前，美國HBV感染者為125～200萬。國內(nèi)外在治療HBV感染研究中，認(rèn)為HBV的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌。因此，抗病毒治療以抑制肝炎病毒復(fù)制為依據(jù)，是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認(rèn)為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療。本文就抗HBV藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

1 CHB的發(fā)病機(jī)制

乙肝病毒（HBV）感染后，病毒本身并無直接的細(xì)胞毒性作用，但持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制的病毒經(jīng)單核/巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活的免疫應(yīng)答反應(yīng)可以誘發(fā)肝臟的免疫病理損傷。約有50％～75％的HBV慢性感染者有活躍的病毒復(fù)制和肝臟慢性炎癥改變。慢性化機(jī)制有兩方面的因素，一是病毒本身的因素，二是機(jī)體的自身因素，兩者相互作用，相互影響，持續(xù)6個(gè)月仍未被清除就形成HBV感染慢性化。

2 CHB的治療

2.1 抗病毒治療

2.1.1 干擾素（interferon， IFN） 我國已批準(zhǔn)普通干擾素 （2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素 （2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者^［1］。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%～90%，但持久應(yīng)答率僅為10%～47%（平均24%）^{［2，3］}。有研究認(rèn)為，普通IFN-α療程至少1年才能獲得較好的療效^［4～6］。

國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素-2a（PegIFN- 2a）治療（87%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%^{［7，8］}；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%^［9］。國外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-2b（PegIFN- 2b）也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率^［10~12］。

對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）用PegIFN- 2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV DNA＜2 104拷貝/ml（相當(dāng)于2000 IU/ml）的患者為43%^［13］，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3％，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8％^［14］。

2.1.2 核苷類（酸）似物

2.1.2.1 拉米夫定（lamivudine，賀普丁，3TC） 拉米夫定是全球第1 上市用于治療CHB的口服核苷類藥物，1995年在美國上市用于治療HIV感染，后來發(fā)現(xiàn)對(duì)于HBV復(fù)制具有抑制作用，美國FDA于1998年底批準(zhǔn)拉米夫定用于治療CHB，1999年1月，拉米夫定作為一類新藥在中國上市，商品名為賀普丁。

拉米夫定是胞嘧啶核苷類藥物，臨床研究表明，口服100 mg/d拉米夫定，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。在一項(xiàng)142例CHB患者臨床療效觀察結(jié)果表明，拉米夫定可以明顯改善CHB患者的癥狀、ALT及乙肝病毒病原學(xué)指標(biāo)^［15］。服用拉米夫定52周，肝組織的病理表現(xiàn)得到改善，但其持續(xù)應(yīng)答率仍待研究。拉米夫定能延緩肝硬化的進(jìn)展，安慰組99個(gè)患者中有7%發(fā)生肝硬化，治療組219個(gè)患者中僅有2%發(fā)生肝硬化^［16］?？偟慕Y(jié)果表明，拉米夫定可以有效地抑制CHB患者的HBV復(fù)制，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟機(jī)能恢復(fù)。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）^［17~19］。

2.1.2.2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，代丁，賀維力，ADV） 阿德福韋酯是繼拉米夫定后的第2個(gè)被批準(zhǔn)的口服抗乙肝病毒藥物，是5-單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類藥物，是阿德福韋前體藥，經(jīng)胃腸道吸收后，被脂酶裂解為阿德福韋，由細(xì)胞內(nèi)腺苷激酶作用使其磷酸化成為有抗病毒活性的二磷酸阿德福韋。阿德福韋酯有明顯抑制HBV DNA復(fù)制，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率，改善肝功能作用，對(duì)HBeAg陽性、HBeAg陰性以及拉米夫定引起YMDD耐藥突變的CHB患者均有明顯療效。國內(nèi)對(duì)應(yīng)用阿德福韋酯治療CHB重度患者的長期療效觀察，結(jié)果表明阿德福韋醋的長期療效是可靠、穩(wěn)定的，對(duì)重型肝炎及肝炎后肝纖維化發(fā)展有阻斷作用^［20］。

根據(jù)一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB能明顯抑制HBV DNA復(fù)制，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率，并使得ALT復(fù)常率明顯提高，延長阿德福韋酯治療不僅能獲得療效的明顯提高，而且可以維持對(duì)肝病的長期控制^［21］。

隨著阿德福韋治療時(shí)間的延長，也會(huì)發(fā)生耐藥變異，HBV對(duì)阿德福韋的耐藥率在48周為0，96周為3%，144周為5.9%，療程更長的臨床研究中，阿德福韋耐藥率在第1年為0，第2年為2%，第3年為11%，第4年為18%，第5年為28%。拉米夫定耐藥患者如加用阿德福韋治療，可降低對(duì)阿德福韋的耐藥率，因此，對(duì)拉米夫定耐藥患者，目前傾向于采用拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療^［22］。

2.1.2.3 恩替卡韋（ entecavir， ETV） 恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類藥物，是目前最有效的抗HBV藥物。

臨床研究表明，恩替卡韋能有效選擇性抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定，治療CHB12周，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于阿德福韋酯，而ALT復(fù)常率無明顯差異^［23］，對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)恩替卡韋治療拉米夫定失效的CHB患者3年臨床研究結(jié)果表明，可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，HBV DNA水平降低迅速且持久，能促進(jìn)ALT復(fù)常，使用安全，耐受性良好^［24］。全球的臨床試驗(yàn)表明，拉米夫定治療失效的患者用恩替卡韋1.0 mg治療2年，僅有9%的患者因發(fā)生恩替卡韋相關(guān)耐藥而產(chǎn)生臨床病毒學(xué)反彈，核苷類似物初治679例患者2年后未發(fā)生有臨床意義的變異株和臨床顯性耐藥性，更深入的結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。以上結(jié)果表明恩替卡韋耐藥發(fā)生率低，比目前的其他核苷類似物有更大的優(yōu)越性^［25］。

2.2 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷酸類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 ^{［26，27］}。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

2.3 抗炎、抗氧化和保肝治療 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。

2.4 抗纖維化治療 有研究表明，經(jīng)IFN-α或核苷酸類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

總的來說，對(duì)慢性乙型肝炎的治療，任重而道遠(yuǎn)。干擾素給慢性乙肝患者帶來了更多的信心和希望的同時(shí)，也展示了中國在慢性乙肝探索道路上的成就。臨床研究者對(duì)干擾素仍在不斷探索，追求更高的治愈率。而近年來上市的核苷類藥物有強(qiáng)而迅速抑制HBV的作用，耐藥性變異發(fā)生更低，患者耐受性良好。但是停藥后易復(fù)發(fā)，引起病情惡化，甚至發(fā)生肝臟失代償，以及長期治療后產(chǎn)生耐藥性的趨勢越來越明顯，對(duì)HBV僅能抑制其復(fù)制，未能將CHB完全治愈，因此，開發(fā)高效低毒且生物利用度高的新型核苷類藥物，如何預(yù)防和減少耐藥發(fā)生率，是抗HBV感染藥物研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-09-22）

（本文編輯：王宇）