2型糖尿病胰島β細胞凋亡機制

作者單位：318000 浙江省臺州學院醫(yī)學院

通訊作者：吳小燕

【摘要】 2型糖尿病（T2DM）是一種多基因遺傳性疾病，其病因及發(fā)病機制目前尚不十分清楚。一般認為，T2DM的發(fā)生是多源性的，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果。近年研究證實，胰島β細胞功能上的改變在發(fā)病初期起關鍵作用，由凋亡所致的β細胞數(shù)量減少及胰島功能受損在整個病程中都起著重要的作用。本文就近年來2型糖尿病胰島β細胞凋亡機制的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 2型糖尿病； β細胞； 凋亡機制

Apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes WU Xiao-yan，CHEN Yong-feng.Medical School of Taizhou University，Taizhou 318000，China

【Abstract】 Type 2 diabetes（T2DM） is a kind of poly-gene inheritance disease，the etiology and pathogenesis of T2DM is not elucidated at present. It is generally believed that T2DM is a multifactor disorder that is thought to result from an interaction between genetic background and environmental factors.Recent research showed that the changes of islet B-cell function is a key factor at the beginning of T2DM occurrence，the decrease of β cells and the impairment of pancrea function play an important role during the whole course.In this paper，recent progress in the apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes are reviewed.

【Key words】 Type 2 diabetes; β cell; Apoptotic mechanism

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損為特征。研究表明，β細胞凋亡增加是2型糖尿病患者β細胞量減少的主要原因，2型糖尿病患者β細胞數(shù)量較非糖尿病對照人群明顯減少，在2型糖尿病動物模型人胰島淀粉樣多肽轉基因鼠及Zucker糖尿病肥胖（ZDF）鼠體內(nèi)，亦有同樣發(fā)現(xiàn)，提示胰島β細胞凋亡參與了2型糖尿病的發(fā)病過程^［1～3］。

引起β細胞凋亡的機制尚不清楚，高血糖癥、高脂血癥、胰島淀粉樣物質的沉積等多種因素的聯(lián)合作用，都可能使機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性逐漸破壞，而導致糖尿病的發(fā)生，并引起各種急慢性并發(fā)癥。

1 葡萄糖毒性作用

血糖升高為糖尿病的主要臨床特點。長期高血糖不僅是代謝控制不良的一個標志，而且與胰島素分泌和胰島素抵抗有著密切的關系。高血糖具有雙向性作用，短期的高血糖對胰島素的分泌和葡萄糖的利用有著刺激作用，但長期的高血糖則起相反的抑制作用，這種長期高血糖的有害作用被稱之為“葡萄糖毒性”。在長期高血糖水平下，胰島β細胞凋亡增多而增殖減少，以致正常功能的β細胞數(shù)量減少^［4］。

2 脂毒性作用

2型糖尿病患者存在脂代謝紊亂，常有血漿游離脂肪酸（FFA）的升高。FFA對β細胞的影響是雙向的，短期高水平FFA可增強β細胞對葡萄糖刺激的分泌反應，但長時間高水平FFA對胰島素分泌起抑制作用，胰島β細胞分泌功能受損，胰島素釋放減少，即發(fā)生脂毒性作用。FFA的脂毒性作用最終可致β細胞凋亡增加。研究發(fā)現(xiàn)，血漿FFA水平持續(xù)升高，可導致胞質中脂酰輔酶A（acyl-CoA）增加，軟脂酸輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經(jīng)酰胺轉移酶（SPT）催化下，合成神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺在Ca²⁺作用下，活化多種激酶，使細胞停止在G0/G1期，同時活化的各種Ca²⁺依賴性酶可進一步激活核酸內(nèi)切酶、蛋白質酶、磷酸磷脂酶、蛋白磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶等，導致細胞凋亡^［5，6］。

3 糖脂毒性作用

2型糖尿病時糖脂代謝紊亂對β細胞的損害被稱為糖脂毒性。2型糖尿病的β細胞功能缺陷是一個進展過程，脂肪酸（FA）對β細胞的毒性作用與葡萄糖濃度有密切的關系。血糖正常時，慢性升高的FA就會在線粒體中被迅速氧化，不會損害β細胞功能；相反，當FA和血糖濃度都升高，F(xiàn)A酯化的代謝產(chǎn)物的積累可能會抑制葡萄糖誘導的胰島素分泌和胰島素的基因表達，β細胞的功能就會受到極大的損害。Jacqueminet等^［7］的研究證明，在低糖濃度時，胰島素分泌和胰島素的基因表達正常，而在高糖濃度時卻明顯下降；隨之他們研究又發(fā)現(xiàn)軟脂酸鹽誘導的細胞內(nèi)甘油三酯的集聚僅在高糖存在時出現(xiàn)，依賴葡萄糖的中性脂質的聚集與胰島素mRNA的水平的聯(lián)系是反向的。Haber等^［8］發(fā)現(xiàn)β細胞具有將葡萄糖轉化為脂肪酸的能力，將胰島在含有葡萄糖的液體中培養(yǎng)一定時間后，即可在培養(yǎng)液中檢測到脂肪酸，增加葡萄糖的濃度，培養(yǎng)液中的脂肪酸含量也隨之增加，與此同時，高糖還會增加β細胞對FFA所誘導凋亡的敏感性。Piro等^［9］證實高糖可使FFA誘導的β細胞凋亡加速，但不增加β細胞凋亡數(shù)量。這些研究提示高糖對FFA誘導β細胞凋亡有協(xié)同效應，F(xiàn)FA在高糖環(huán)境下毒性增強。

4 胰淀素的沉積

胰淀素又稱胰島淀粉樣多肽（IAPP），是胰島β細胞分泌的一種正常產(chǎn)物，含37個氨基酸，其中第20～29位氨基酸序列是lAPP形成淀粉樣纖維蛋白沉積的結構基礎。IAPP容易積存在β細胞之間，或β細胞和其他內(nèi)分泌細胞之間，從而減少了有功能的β細胞數(shù)目和分泌區(qū)域。IAPP在胰島內(nèi)含量愈高，糖尿病癥狀愈重。

尸檢發(fā)現(xiàn)，90%的2型糖尿病患者胰島中有淀粉樣纖維蛋白沉積，其中40%～60%伴有β細胞數(shù)量減少，且胰島淀粉樣變性程度與糖尿病的病變程度一致，提示IAPP可能造成T2DM胰島β細胞數(shù)量減少^［1］。研究證實，IAPP聚集物可在胰島形成淀粉樣纖維素，中等大小的IAPP聚集物，通過膜破壞對胰島細胞有“細胞毒性作用”，誘導胰島細胞的凋亡，且兩者呈劑量相關性；有絲分裂期的胰島細胞對人IAPP誘導的β細胞凋亡較分裂間期的細胞更敏感^［10］。

5 炎癥

2型糖尿病是一種自然免疫和慢性亞臨床炎癥疾病，炎癥因子通過各種途徑參與糖尿病的發(fā)生，在糖尿病炎癥反應過程中進一步產(chǎn)生大量炎癥因子，形成炎癥級聯(lián)反應，炎癥因子可直接或間接作用于胰腺并損傷胰島β細胞。此外，炎癥尚可觸發(fā)氧化應激，促進胰島β細胞凋亡^［11］。

6 氧化應激

氧化應激是指機體內(nèi)高活性分子如活性氧類自由基（ROS）和活性氮類自由基（reactive nitrogenspecies，RNS）產(chǎn)生過多或清除減少，而導致組織細胞受損。ROS包括超氧陰離子、羥自由基和過氧化氫等，RNS包括NO、二氧化氮和過氧化亞硝酸鹽等。研究顯示持久慢性的高血糖、高血脂可以直接引起活性氧的形成。活性氧分子可以直接對細胞內(nèi)DNA、蛋白質和脂質分子進行氧化損傷^［12］。

綜上所述，β細胞凋亡的機制非常復雜，隨著對細胞凋亡的基因調控、信號傳遞以及與疾病關系等研究的深入，對T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程將有更深刻的認識。無論是從基因水平探討胰島β細胞凋亡發(fā)生機制，或是在抑制或誘導細胞凋亡研究方面取得的進展，將有助于減少和延緩2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，為2型糖尿病的治療提供新的思路和手段。

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（收稿日期：2011-03-29）

（本文編輯：陳丹云）