屠呦呦:遲來的認可

屠呦呦，一個鮮為人知的81歲中國女科學家，近日因獲得2011年度拉斯克獎——國際上公認僅次于諾貝爾生理學或醫學獎的大獎——而走進公眾視野。

拉斯克獎由有“現代廣告之父”之稱的美國廣告經理人、慈善家阿爾伯特·拉斯克和夫人瑪麗·沃德·拉斯克于1946年創立，以表彰在醫學研究領域作出突出貢獻的在世科學家、醫學研究者和公共服務人員或機構。1997年以來的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者中，近一半是拉斯克獎得主。屠呦呦是第一位獲得該獎項的中國大陸科學家，這也是迄今為止中國生物醫學界在國際上獲得的最高級別大獎，為我國的生物醫學領域寫下了新的篇章。

使命的緣由

“屠呦呦領導的團隊將一種古老的中醫治療方法轉化為今天強有力的抗瘧疾藥。”2011年的拉斯克——狄貝基臨床醫學研究獎授予了中國中醫科學研究院的科學家屠呦呦，其獲獎理由是“發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球、特別是發展中國家數百萬人的生命”。

獲獎的中國女科學家屠呦呦如今已是一位年屆耄耋的老人。此前在國內幾乎寂寂無聞，頭上也沒有兩院院士的耀眼光環。其實早在20世紀70年代，屠呦呦和她領導的團隊就已發現青蒿素并積極用于挽救瘧疾病人的生命。而研發青蒿素的緣由，要追溯至20世紀60年代，當時包括中國在內的全世界都處于一個特殊的時期。

20世紀60年代初，全球瘧疾疫情難以控制。此時，正值美越交戰，兩軍深受其害。美國政府曾公開宣布，1967至1970年間，在越美軍因瘧疾減員數十萬人，而瘧疾同樣困擾越軍。因此擁有抗瘧特效藥，成了決定美越兩軍勝負的重要因素。這期間美國不惜投入大量財力人力，篩選出20多萬種化合物，但最終并未找到理想的抗瘧新藥。

越南則求助于中國。1967年的中國，幾乎所有的科研工作都處于停頓癱瘓狀態。但此時毛主席和周總理下令，一個旨在援外備戰的緊急軍事項目啟動，目的要集中全國科技力量，聯合研發抗瘧新藥。由國家科委與總后勤部牽頭，“瘧疾防治研究領導小組”就此正式成立了。

青蒿素第一發明人

臨危受命，屠呦呦被任命為“523項目”的中醫研究院科研組長。要在設施簡陋和信息渠道不暢的條件下，短時間內對幾千種中草藥進行篩選，其難度無異于大海撈針，但這些看似難以逾越的阻礙反而激發了她的斗志。通過翻閱歷代本草醫籍，四處走訪老中醫，甚至連群眾來信都不放過，屠呦呦終于在兩千多種藥方中整理出一張含有幾百種草藥、包括青蒿在內的中草藥集《抗瘧單驗方集》。

可在最初的動物實驗中，青蒿的效果并不出彩，屠呦呦的尋找也一度陷入僵局。到底是哪個環節出了問題呢?屠呦呦一時十分焦急。青蒿是傳統中藥，最早載于《五十二病方》，自公元340年東晉葛洪的《肘后備急方》以后，各代書籍屢有青蒿治療瘧疾的記載。當屠呦呦再一次將目光轉向古老的中國智慧書，重新在經典醫籍中細細翻找時，葛洪的《肘后備急方》中的幾句話突然牢牢抓住了她的目光：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”一語驚醒夢中人，屠呦呦馬上意識到問題可能出在常用的“水煎”法上，因為高溫會破壞青蒿中的有效成分。她隨即用乙醇提取改為用沸點比乙醇低的乙醚提取。

1971年10月4日，經歷了多次失敗后，在實驗室里，屠呦呦終于成功提取到青蒿中性提取物，獲得了對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲100％的抑制率。

用乙醚提取這一步，至今仍被認為是當時發現青蒿粗提物有效性的關鍵所在。“屠呦呦提出用乙醚提取，對于發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都至關重要。”廣州中醫藥大學教授李國橋評價道。

而在那之后，盡管從中國傳統醫學文獻中得到了很大的啟發，但大量篩選鑒別工作還需要屠呦呦親自去做。例如，青蒿只是傳統中草藥中的一個類別，其中包括了6種不同的中草藥，每一種都包含了不同的化學成分，治療瘧疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并沒有具體指明哪一種青蒿可用來治療瘧疾，也沒有指明入藥的是青蒿植物的哪一部分，是根，莖，還是葉子?另外“523項目”里的云南研究人員發現，有一種學名叫做“黃花蒿”的青蒿提取物對治療瘧疾最有效，但這種效果在之后的實驗中并沒有重復出現，與文獻記載中所說的并不完全吻合，這又是怎么回事?為了弄清楚這些問題，屠呦呦一方面繼續在文獻中尋找答案，一方面進行實驗求證。在反復的實驗和研究分析中，屠呦呦發現青蒿含有抗瘧活性的部分是葉片，而非其它部位，而且只有新鮮的葉子才含有青蒿素有效成分。此外，課題組還發現了最佳采摘時機是在植物即將開花之前，那時葉片中所含的青蒿素最為豐富。屠呦呦還對不同產地“黃花蒿”中的青蒿素含量進行了分析評估。她說：“所有這些不確定因素，正是導致我們初期研究結果不理想、不穩定，并讓我們備感困惑的原因。”然而，她在研究中的堅持和毅力卻著實令人敬佩。

從實驗臺到臨床

在1972年3月舉行的“523項目”會議上，屠呦呦作為主題演講者報告了這種被命名為“191”的中性植物提取物，它能夠清除小鼠和猴子血液中的瘧原蟲。

在此之后，屠呦呦和她的小組對海南省一部分瘧疾患者測試了這種青蒿提取物的效果。其中大約一半的患者感染了致命的惡性瘧原蟲，另一半感染了間日瘧原蟲。間日瘧原蟲是一種最常見的導致反復發燒疾病的病菌。這兩個小組的測試結果顯示，發燒癥狀和血液中的寄生蟲均快速消失。

在此期間，通過用色譜分析法分離提取物中的成分，屠呦呦開始尋找青蒿中的活性成分。1972年11月8日，她和她的同事們獲得了抗瘧有效單體的提純物質——一種白色針晶，并將之命名為“青蒿素”，如今在西方被普遍稱為“artemisinin”。屠呦呦和同事隨后確定出青蒿素有一個非同尋常的結構，這種結構被證明為擁有一個過氧基團的倍半萜內酯，完全不同于以前所知的任何抗瘧藥物的成分。而之后的研究顯示，這個過氧基團是青蒿素對付瘧原蟲的核心力量。之后，他們又接連對五百多位瘧疾患者進行了臨床試驗，結果證實，青蒿素晶體確實是一種抗瘧新藥。同時，許多來自中國各研究機構的科學家們紛紛加入到這一事業中來。

1973年，屠呦呦合成出了雙氫青蒿素，以證實其羥(基)氫氧基族的化學結構。但當時的她卻并不知道，自己合成出來的這種化學物質在未來被證實比天然青蒿素的效果還要強得多。1975年，在中國科學院上海有機所和中科院生物物理所的協助下，青蒿素的立體化學結構得到了正式的確認。

有關青蒿素的第一篇英文報道發表于1979年12月，按中國當時的慣例，所有作者均為匿名。這篇報道迅速引起了國際學術界的關注。那時，遍布中國的青蒿素研究小組已經將這種藥物用于2000多名患者，其中部分是抗氯喹惡性瘧疾患者。此外，在1 00多位腦性瘧疾患者中，這種藥物治愈了其中大部分人。小規模對比研究顯示，青蒿素發揮作用的時間較氯喹快得多，而且沒有有害副作用。1981年，由聯合國開發計劃署、世界銀行和世界衛生組織發起，在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會議上，青蒿素及其抗瘧功效引起了熱烈的反響。屠呦呦在會議上第一個發言，作了關于青蒿素研究的學術報告。2005年，世界衛生組織宣布采用青蒿素綜合療法的策略，ACT療法可大大減輕瘧疾的各種癥狀。

目前，青蒿素在世界各地被普遍采用，挽救了無數的生命，大多數為非洲的兒童，而未來還將有更多的人們受益。

一生低調的科學家

“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，《詩經·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母對她的美好期待。作為一名生藥學專業學生，屠呦呦考入北大醫學院時就和植物等天然藥物的研發應用結下不解之緣。自1955年進入中醫研究院(現為中國中醫科學院)以來，她幾十年如一日，埋首于深愛的事業中，領回一份份漂亮的成績單。

屠呦呦入職時，正值中醫研究院初創期。條件艱苦，設備奇缺，實驗室連基本通風設施都沒有，經常和各種化學溶液打交道的屠呦呦身體很快受到損害，一度患上中毒性肝炎。除了在實驗室內“搖瓶子”外，她還常常“一頭汗兩腿泥”地去野外采集樣本，先后解決了中藥半邊蓮及銀柴胡的品種混亂問題，為防治血吸蟲病作出了貢獻。同時她結合著閱讀歷代古籍和游歷各省的經驗，完成了《中藥炮炙經驗集成》的主要編著工作。

論起屠呦呦一生中最引人注目的成就，毫無疑問就是發現作為防治瘧疾的一線藥物——青蒿素。但即便在1977年時青蒿素的研究成果已經陸續在國內外雜志和國際會議上發表，由于缺少專利保護，研究成果卻被全世界無償共享了。直到1985年4月1日，我國開始實施專利后，許多青蒿素研究成果才開始申請專利。“青蒿素研發出來20年后才被西方醫藥界承認。”盡管屠呦呦和她的團隊對中國乃至世界醫藥界作出了如此巨大的貢獻，他們的生活依然沒有得到特別的改善，始終在國內過著寂寂無聞的科研生活，沒有成名，甚至和“兩院院士”的頭銜無緣。而屠呦呦在發現青蒿素后40年才獲得拉斯克獎，在某種程度上也算是一種遲到的認可。

遺憾的是，目前一些對青蒿素產生了抗藥性的瘧原蟲已經出現。屠呦呦對此深感憂慮，她說，“建議為了避免出現這種抗性，須停止單一使用青蒿素的治療方法。一些地區大規模使用青蒿素作為預防瘧疾的做法確實讓我感到擔憂，這是產生藥物抗藥性的一種潛在因素，我希望國際社會采取一些負責任的措施，規范瘧疾治療方法，停止對青蒿素的藥物濫用。”

當被問及對這一重大發現的感觸時，屠呦呦表示，很難描述自己的心情，特別是在經過了那么多次的失敗之后，當時自己都懷疑路子是不是走對了，而發現了青蒿素正是瘧疾克星的時候，那種激動的心情也是難以表述的。屠呦呦對獲得2011年拉斯克獎深感榮幸，她表示，自己只是一個普通的植物化學研究人員，但作為一個在中國醫藥學寶庫中有所發現，并為國際科學界所認可的中國科學家，她為此深感自豪。