代謝綜合征患者頸動脈粥樣硬化與胰島素抵抗及炎性因子的相關性研究

張旭，孫振學，余洋，呂豪

代謝綜合征患者頸動脈粥樣硬化與胰島素抵抗及炎性因子的相關性研究

張旭，孫振學，余洋，呂豪

目的探討代謝綜合征(MS)患者頸動脈粥樣硬化與胰島素抵抗(IR)及炎性因子的相關性。方法選取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市總隊第二醫院就診的MS患者68例，根據彩色多普勒超聲檢測頸動脈內膜中層厚度(IMT)將其分為內膜正常組22例、內膜增厚組24例、斑塊形成組22例，同時選取26例健康體檢者為對照組。測定4組血壓、身高、體質量，計算體質指數(BMI)，同時檢測血脂、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、超敏C反應蛋白(hs－CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF－α)水平，采用自我平衡模型分析法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(IRI)。結果4組受試者收縮壓、舒張壓、BMI、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。其中內膜正常組、內膜增厚組、斑塊形成組與對照組收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);斑塊形成組與內膜正常組FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);內膜增厚組與內膜正常組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);斑塊形成組與內膜增厚組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。MS患者IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相關(r值分別為0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關(r值分別為0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平與TNF－α水平呈正相關(r=0.621，P＜0.01)。結論在MS患者中存在炎癥反應和IR，炎性因子與IR在MS患者頸動脈粥樣硬化的發生、發展過程中起著重要的作用。

代謝綜合征;動脈粥樣硬化;胰島素抵抗;超敏C反應蛋白;腫瘤壞死因子α

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為中心環節的一組疾病的總稱，其包括中心性肥胖、糖耐量異常、高血壓、脂代謝紊亂等各種組分，已被證實是心血管疾病及動脈粥樣硬化獨立危險因素。研究表明，多種炎性因子，如超敏C反應蛋白(hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor－alpha，TNF－α)、白介素6(IL－6)等參與了MS的發生、發展［1］。超聲測量頸動脈內膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)是一種早期反映動脈粥樣硬化的無創性指標。本研究通過檢測MS患者的頸動脈IMT、IR及hs－CRP、TNF－α水平的變化，探討頸動脈粥樣硬化與IR及炎性因子的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市總隊第二醫院就診的MS患者68例，其中男38例，女30例;年齡40～65歲，平均(55.6±11.8)歲。MS診斷符合2005年國際糖尿病聯盟(IDF)公布的全球統一標準［2－3］:中心性肥胖(男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm)加上以下4項因素中的任意2項，(1)三酰甘油(TG)水平升高:TG＞1.7 mmol/L(150 mg/dl)，或已進行針對此項血脂異常的治療;(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)減低:男性HDL－C＜1.0 mmol/L(40 mg/dl)，女性HDL－C＜1.3 mmol/L(50 mg/dl)，或已進行針對此項血脂異常的治療;(3)血壓升高:收縮壓≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mm Hg，或已診斷高血壓并開始治療;(4)空腹血糖(FPG)升高:FPG≥5.6 mmol/L或已確診為2型糖尿病。均常規詢問病史、系統查體及行相關檢查，排除以下情況:(1)心力衰竭急性加重期;(2)急性心肌梗死;(3)合并嚴重肝、腎功能不全及感染性疾病;(4)惡性腫瘤、血液病、慢性結締組織病及免疫性疾病。另選同時期性別、年齡相匹配的體檢健康者26例作為對照組，其中男14例，女12例;年齡39～63歲，平均(54.7±10.4)歲。

1.2 方法

1.2.1 分組頸動脈超聲檢查采用美國Philips公司生產的HDI－5000型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz。受檢患者取去枕仰臥位，自頸動脈起始處縱向及橫向掃查，依次觀察雙側頸總動脈、頸動脈分叉處近端1 cm、頸內動脈、頸外動脈等部位，測量IMT。頸動脈狹窄程度判定:IMT＜0.9 mm為正常，0.9 mm≤IMT＜1.2 mm為內膜增厚，IMT≥1.2 mm為斑塊形成。根據IMT值將68例MS患者分為3組:(1)內膜正常組22例，其中男12例，女10例，平均年齡(54.6±11.4)歲;(2)內膜增厚組24例，其中男13例，女11例，平均年齡(55.4±12.2)歲;(3)斑塊形成組22例，其中男13例，女9例，平均年齡(56.2±12.4)歲。3組患者男女構成和年齡分布具有均衡性。

1.2.2 指標測定所有受試者測定血壓、身高、體質量，計算體質指數(BMI)=體質量(kg)/身高2(m)2。隔夜禁食8～10 h后于次日清晨空腹抽血測定以下指標:(1)總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、HDL－C、FPG、空腹胰島素(FINS)，根據自我平衡模型分析法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(IRI)=FINS×FPG/22.5;(2)hs－CRP采用免疫透視比濁法測定，芬蘭Orion Diagnostica公司提供試劑;(3)TNF－α采用雙抗體夾心法(ELISA法)測定，試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司。

1.3 統計學方法采用SPSS 13.0軟件包建立數據庫進行統計分析。計量資料以(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK－q檢驗;兩變量間相關性分析采用直線相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.14 組觀察指標比較4組受試者收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。其中內膜正常組、內膜增厚組、斑塊形成組與對照組收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);斑塊形成組與內膜正常組FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);內膜增厚組與內膜正常組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);斑塊形成組與內膜增厚組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

2.2 MS患者頸動脈IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平的相關性分析MS患者IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相關(r值分別為0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關(r值分別為0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平與TNF－α水平呈正相關(r=0.621，P＜0.01)。

表1 4組觀察指標比較(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

表1 4組觀察指標比較(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

注:BMI=體質指數，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，IRI=胰島素抵抗指數，hs－CRP=超敏C反應蛋白，TNF－α=腫瘤壞死因子α，IMT=內膜中層厚度;與對照組比較，*P＜0.05;與內膜正常組比較，△P＜0.05;與內膜增厚組比較，▲P＜0.05

組別例數收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)對照組26124±1776±1023.5±3.94.54±0.821.43±0.752.67±0.48內膜正常組22137±16*82±10*25.8±3.5*5.37±0.94*2.38±0.84*3.38±0.58*內膜增厚組24137±17*84±10*26.1±3.5*5.45±0.88*2.52±0.87*3.52±0.67*斑塊形成組22137±17*84±10*26.2±3.9*5.54±0.91*2.58±1.02*3.65±0.65*F 值3.4082.9543.1366.8049.58213.386 P值0.0210.0370.0290.0000.0000.000組別HDL－C(mmol/L)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)IRIhs－CRP(mg/L)TNF－α(ng/L)IMT(mm)對照組1.42±0.375.14±0.986.44±3.881.43±0.641.27±0.9813±80.52±0.27內膜正常組1.18±0.32*6.32±1.03*9.24±4.74*2.58±0.87*3.11±1.03*21±10*0.77±0.31*內膜增厚組1.15±0.44*6.78±1.14*10.68±4.82*3.12±0.85＊△4.13±1.23＊△31±9＊△1.08±0.35＊△斑塊形成組1.03±0.43*7.37±1.21＊△12.25±5.38＊△4.05±0.97＊△▲5.22±1.14＊△▲39±10＊△▲1.39±0.39＊△▲F 0.0080.0000.0000.0000.0000.0000.000 4.23118.3526.70141.46556.82536.66530.836 P值值

3 討論

MS的主要組分既是動脈粥樣硬化的主要危險因素，又是其相關的臨床并發疾病，這些多重危險因素共同聚集于同一個體，相互交織，進一步加重動脈粥樣硬化的發生與發展［4］。MS的核心是IR，可導致血管內皮功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化。基礎研究提示，IR導致動脈粥樣硬化可能的機制有:(1)激活胰島素的絲裂原，從而激活蛋白質激酶信號途徑，導致動脈內皮細胞受損，一氧化氮合成及釋放減少，內皮失去抗動脈粥樣硬化的保護作用而出現粥樣硬化［5］;(2)刺激血管平滑肌細胞增生，促進平滑肌細胞向內膜下遷移和增殖，加速動脈粥樣硬化的形成［6］;(3)IR引起的高血糖可造成血紅蛋白和血管基底膜外間質蛋白糖化，使細胞外基質產生增加，有利于血栓形成［7］。本研究結果顯示，MS各組患者血壓、TC、TG、LDL－C、FPG、FINS、IRI明顯高于對照組，而HDL－C明顯低于對照組，提示該類患者存在明顯的IR、血壓升高和糖、脂代謝紊亂。本研究發現斑塊形成組患者FPG、FINS及IRI明顯高于內膜正常組，據此推測與IR相關的高血糖及高胰島素血癥可能參與和促進MS患者頸動脈斑塊的形成，同時相關性分析提示頸動脈IMT與IRI呈正相關，這進一步證實IR在MS患者的頸動脈粥樣硬化中起著重要作用。

近年來，人們逐漸認識到慢性亞臨床炎癥是MS的組成部分，它和IR、動脈粥樣硬化性疾病共同構成了心血管危險增加的病理生理學基礎［8］。機體的慢性炎癥以血清炎性標志物hs－CRP、TNF－α等增加為特征，hs－CRP是一種急性期反應蛋白，具有促進炎癥反應和動脈粥樣硬化斑塊破裂、促發局部血栓形成的作用，是MS的獨立預測因子［9］。TNF－α是由激活的巨噬細胞和脂肪細胞分泌的一種具有多種生物學效應的細胞因子，可抑制血管內皮細胞內一氧化氮酶活性，減弱一氧化氮所致的血管舒張作用，促進多種細胞因子、細胞黏附分子的表達，引起內皮功能障礙，導致動脈粥樣硬化斑塊的發生［10］。本研究中MS患者hs－CRP及TNF－α水平均明顯增高，且IMT與TNF－α、hs－CRP呈正相關，表明MS患者存在明顯的亞臨床炎癥，且炎癥反應在頸動脈由內膜正常向斑塊形成的發展過程中起了重要作用，這與既往研究結果一致［9－10］。另外，亞臨床慢性炎癥反應有可能是IR發生的重要因素，二者具有重要關聯［11］。多種炎性因子如hs－CRP、TNF－α、IL－6等參與IR的發生，這些炎性因子主要通過干擾胰島素信號傳導通路導致IR［12］，而IR誘導的炎癥狀態可引起多種炎性因子的表達增加，它們促進內皮功能紊亂的發生。本研究中MS患者IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關，在一定程度上說明了MS患者中IR越嚴重，炎癥反應越明顯，提示IR與炎癥反應相互促進、相互影響，互為因果，形成惡性循環，進而影響動脈粥樣硬化的發生、發展。

總之，炎性因子與IR在MS患者動脈粥樣硬化的發展過程中起著重要作用，動態監測hs－CRP、TNF－α水平及IRI并早期進行干預，對預防動脈粥樣硬化性疾病的發生、發展具有積極的臨床意義。另外，由于本研究樣本數較少，將來需要更進一步臨床觀察。

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Relationship between Insulin Resistance，Inflammation Factors and Carotid Atherosclerosis in Patients with Metabolic Syndrom

ZHANG Xu，SUN Zhen－xue，YU Yang，et al．Department of Health Care，Headquarters Clinic of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100089，China

ObjectiveTo explore the relationship between insulin resistance(IR)，inflammation factors and carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome(MS)．Methods68 MS patients from June 2010 to June 2011 were divided into normal IMT group(22 cases)，thickened IMT group(24 cases)and atherosclerotic plaque group(22 cases)according to carotid intima－media thickness(IMT)detected by color Doppler ultrasound．Meanwhile，26 healthy people were selected as control group．Blood pressure，height，body weight，BMI，blood lipid，FPG，FINS，hs－CRP and TNF－α were detected among the four groups．Homeostasis model assessment(HOMA)was used to calculate insulin resistance index(IRI).ResultsSystolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between the four groups showed statistically significant differences(P＜0.05)．The systolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT in normal IMT group，thickened IMT group and atherosclerotic plaque group showed statistically significant differences compared with those of the control group(P＜0.05)．The FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between thickened IMT group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and thickened IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IMT was positively correlated with IRI，hs－CRP and TNF－α in MS patients(r=0.343，0.419 and 0.362，P＜0.05)．IRI was positively correlated with hs－CRP and TNF－α(r=0.547 and 0.538，P＜0.01)．hs－CRP was positively correlated with TNF－α(r=0.621，P＜0.01)．ConclusionThere are inflammatory activity and IR in MS patients，and inflammatory activity and IR play an important role in the occurrence and development of carotid atherosclerosis in MS patients．

Metabolic syndrome;Atherosclerosis;Insulin resistance;Hypersensitive C－reactive protein;Tumor necrosis factor－alpha

R 589

A

1007－9572(2012)11－3691－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.041

100089北京市，武警總部機關門診部保健科(張旭，孫振學，余洋);武警北京市總隊第二醫院心內科(呂豪)

張旭，100089北京市，武警總部機關門診部保健科;E－mail:zhangxu2003@sina.com

2012－05－20;

2012－10－18)

(本文編輯:陳素芳)