Periostin與血管支架內再狹窄關系的研究進展

魏本，郭富強

(1.瀘州醫學院臨床學院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫學科學院，四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

Periostin與血管支架內再狹窄關系的研究進展

魏本1，郭富強2△

(1.瀘州醫學院臨床學院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫學科學院，四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

Periostin是一種近年發現的分泌型可溶解性細胞間基質蛋白，可促進血管平滑肌細胞增殖并合成基質蛋白，導致新生內膜的形成，進而使損傷血管的管腔變小。血管再狹窄是血管成形術及支架置入術的主要不良反應之一，其以新生內膜形成為特征，是一個涉及多種能分泌細胞因子及生長因子的細胞參與并引起血管局部炎癥反應和增殖的病理過程。Periostin參與血管支架內再狹窄的形成可能與平滑肌細胞相互作用以及其它機制有關，其分子機制需進一步研究。

Periostin;血管內再狹窄;血管內支架置入術;血管成形術

腦卒中作為發病率居首的人類疾病越來越成為人們關注的焦點，其中血管成形術及支架置入術作為顱內外血管狹窄的有效治療手段之一，已引起臨床神經介入工作者的高度重視，但其術后血管再狹窄已成為臨床應用中的棘手問題，也是近年來的研究熱點。有研究表明Periostin與血管再狹窄的關系密切，本文就Periostin與血管損傷修復及動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的關系進行綜述。

1 Periostin簡介

Periostin是細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白的一種，最初由日本學者Takeshita等［1］于1993年從小鼠成骨細胞系MC3T3-E1cDNA文庫中克隆出的一種黏附分子，曾命名為成骨細胞特異因子-2(osteoblast-specific factor-2，OSF-2)。OSF-2由811個氨基酸組成，其四倍重疊區與成束蛋白(fasciclinⅠ，FASⅠ)具有相似的結構。近年研究發現每1個FASⅠ區域都含有一個γ-羧化酶識別位點和幾個能羧化的谷氨酰胺殘基，并且FASⅠ區域還含有整合素結合位點，Periostin可與整合素相互作用介導上皮細胞-間質細胞轉化(EMT)，從而調節細胞的遷移和黏附［2］。

在功能方面，過去認為Periostin蛋白僅特異性表達于骨組織［3］，目前證實其存在于許多組織中，如:皮膚［4］、腫瘤、癌細胞［5］、腎臟及心臟瓣膜［6］，并且在肌肉損傷［7］、血管損傷［8］和肺血管重構［9］等條件下也有表達。在心臟中，Periostin主要表達在心肌成纖維細胞，并由其直接分泌［10］，而在心肌細胞中的表達尚無統一定論［11－12］。進一步研究發現其可在多種組織尤其是在各種創傷愈合和惡性腫瘤組織內過度表達，它不僅能促進細胞的黏附作用，還能調控細胞的遷移與增殖。

2 Periostin促進內皮細胞的遷移和增殖

2.1 Periostin與內皮細胞的趨化性

在參與調控內皮細胞遷移的諸多趨化性細胞因子中，最主要的是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，而能夠調節內皮細胞的遷移、增殖、分化以及血管的通透性的是VEGF酪氨酸激酶受體-2(VEGFR-2)。研究發現，Periostin是通過上調血管內皮細胞中VEGFR-2的表達，而非通過增加VEGF的量來實現血管損傷后愈合或血管重塑的形成，因此，阻斷VEGFR-2的表達能抑制Periostin所誘導的血管形成［13］。所以，Periostin可通過上調VEGF受體的表達，提高敏感性，促進VEGF和VEG-FR-2結合的方式來刺激內皮細胞的趨化性移動，從而促進內皮細胞的遷移和增殖。

2.2 Periostin與內皮細胞的趨觸性

細胞基質蛋白是一類細胞外基質相關的分子，其在發育過程中表達水平高，而在出生后僅低表達于正常組織，但在創傷或病理組織中表達量卻會明顯增高。基于這一特點，Periostin也被歸類為細胞基質蛋白。研究證實，細胞基質蛋白能影響細胞的遷移、細胞外基質合成、細胞黏附、細胞的增殖與凋亡等［14］。Periostin能夠與包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原蛋白、纖連蛋白和腱糖蛋白C等其他細胞外基質成分直接相互作用，并促進細胞外基質的浸潤和收縮［15］。Periostin與I型膠原存有共同的分布區域，且其可直接與I型膠原結合，同時發現Periostin基因剔除的小鼠膠原纖維的直徑減小，膠原交聯水平降低，提示Periostin調節I型膠原纖維的合成［16］。表明Periostin可能通過對I型膠原的調節來促進內皮細胞的遷移，繼而參與血管形成或修復過程。

3 Periostin與基質膠原的關系

細胞外基質(ECM)異常積聚是球囊血管成形術后血管再狹窄的重要原因。在病變部位，ECM可達組織總量的90%。膠原是ECM的主要成分，其過度合成不僅是造成ECM異常積聚的原因，而且還影響血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖和遷移。因此，膠原合成與降解平衡失調在血管再狹窄的發生發展過程中發揮重要作用［17］。

Periostin無論是在皮膚、肌腱［16］，還是在心臟［8］的損傷修復過程中均參與膠原纖維生成。缺乏Periostin可導致心臟瓣膜異位平滑肌和心肌細胞系原始細胞的出現，與成年人或鼠的島樣和口袋樣的心臟瓣膜纖維化相吻合［18］。Periostin基因敲除后培養鼠胚胎時期的成纖維細胞，其膠原的合成量僅約為野生型的胚胎鼠膠原合成量的32%。綜上可知，Periostin是成纖維細胞合成分泌膠原的信號，或通過與膠原結合來減少細胞間基質中膠原的降解。

4 Periostin與TGF-β的關系

支架置入術后再狹窄的發生是VSMC增殖、遷移以及ECM的分泌和積累的結果，TGF-β1可能起著重要作用。在大鼠頸動脈球囊剝脫術后48 h，TGF-β1、2、3及受體的mRNA在血管中膜即有表達，并可持續較長時間，同時伴有明顯的細胞增殖與遷移［19］。對豬冠狀動脈行PTCA，并在此部位轉染分泌型TGF－β1Ⅱ受體(Ad5-RⅡs)的重組腺病毒，拮抗TGF-β1表達，刺激致密的膠原外膜形成，減少血管腔縮窄，這提示轉基因治療拮抗TGF-β1作用可能預防再狹窄發生［20］。由此可見，TGF-β1可通過調節細胞間基質重構在基質纖維化和血管損傷修復中發揮重要作用。

上調TGF-β水平可導致Periostin蛋白表達，而應用TGF-β中和性抗體將抑制Periostin蛋白的表達。Paige等［21］通過研究Smad6、TGF-β及Periostin基因敲除動物，發現Periostin與TGF-β超家族信號系統有密切關系。TGF-β/Smad6位于Periostin蛋白的上游，能夠調節Periostin。在經TGF-β刺激或損傷鼠頸動脈后發現Periostin表達上調［22］，且TGF-β信號在原纖維蛋白-1基因突變鼠中出現過表達，Periostin表達亦有上調，而在全身性TGF-β2和心肌細胞局限性Alk3基因敲除后可出現Periostin表達減少［23］。由此提示，在成年動物心血管組織動態平衡中，TGF-β和Periostin作為重要的反應分子在ECM的生成和重構中扮演著重要角色，且TGF-β1可能通過增加perisotin表達的過程來發揮提高血管損傷后修復的效果，從而形成新生內膜并導致血管再狹窄。

5 Periostin與血管損傷修復之間的關系

損傷-反應學說認為血管損傷可促進平滑肌細胞增殖遷移并合成基質蛋白，這有助于新血管內膜的形成并參與受損血管的修復，目前研究發現Periostin與血管損傷修復之間關系密切。在大鼠頸動脈球囊損傷后再狹窄的模型中發現Periostin的mRNA及蛋白表達于血管內膜和外膜大量增殖的平滑肌細胞及肌成纖維細胞中，且伴隨膠原蛋白Ⅰ及膠原蛋白在血管壁沉積［8］。同時，體外培養發現，在細胞分化成平滑肌細胞的過程中，Periostin的mRNA表達顯著增高;隨后，在細胞中過表達Periostin基因能夠顯著增強細胞遷移能力，而該效應能夠被Periostin特異性抗體阻斷。在頸動脈球囊損傷血管內膜后3 d及7 d，Periostin分別在血管中膜及內膜中的VSMC中開始表達，其可能通過磷酯酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)途徑來介導上調，同時PI3K特異性抑制劑Wortmannin卻能顯著抑制Periostin mRNA的表達及磷酸化Akt的增高［7］。體外試驗表明，TGF-β能劑量依賴性的刺激胸主動脈平滑肌細胞Periostin mRNA的表達，成纖維生長因子2(fibroblastgrowthfactor-2，FGF-2)、血管緊張素Ⅱ也都具有類似的效應;免疫熒光顯像發現Periostin主要在VSMC胞漿表達。在VSMC遷移試驗中［24］，Periostin特異性抗體能顯著抑制VSMC的遷移。該研究證實，動脈內膜損傷后TGF-β、FGF-2等可促進VSMC表達Periostin，Periostin通過與整合素受體結合，激活PI3K/Akt信號通路，從而促進VSMC的遷移。

在臨床實驗中，有研究發現Periostin樣因子(periostin-like factor，PLF)在正常人VSMC給予促有絲分裂化合物干預后表達水平增高，提示其在VSMC活化中起著重要作用;同時發現不同的PLF表達水平可導致VSMC遷移增殖的變化，提示PLF可能通過VSMC遷移增殖來參與血管增生性疾病的發展過程［25］。綜上表明PLF在VSMC活化及血管再狹窄形成中發揮重要的作用。

6 Periostin與動脈粥樣硬化(AS)的關系

AS是由各種危險因子綜合作用于內皮細胞和平滑肌細胞而在局部產生過度的慢性炎癥增生。諸多研究證實Periostin與AS的相互關系。Periostin在高脂血癥模型鼠載脂蛋白E敲除的頸動脈損傷模型鼠以及AS模型鼠中均表達增高，可能通過參與泡沫細胞及ECM沉積脂質核心形成來促進AS的形成［22，26］。在動脈粥樣硬化病人的血管內皮中Periostin的表達量是正常人群的6.1倍，同時在Periostin高表達部位發現VEGF的表達亦明顯增高且伴隨彌漫性血管浸潤［27］。Periostin通過與整合素蛋白相互作用并激活成簇黏附激酶(focal adhesion kinase，FAK)信號通路來促進平滑肌細胞的遷移(如圖1)，從而參與AS及血管再狹窄的形成［28］?？傊?，VSMC增殖及其從動脈中層向內膜遷移是AS斑塊形成和血管成形術后再狹窄的主要原因。近年來研究證明，VSMC的遷移和增殖與ECM的降解密切相關。Periostin可能通過與平滑肌細胞相互作用以及其它機制參與AS的形成，其具體的分子機制需進一步研究。

7 結語

綜上所述，Periostin與血管再狹窄形成關系密切，但具體分子機制目前尚未明確，闡明其發病機制，尋找新的血管再狹窄防治策略已成為目前臨床亟待解決的緊迫問題。病理直接損傷及細胞因子等能夠刺激血管VSMC表達Periostin，雖然能進一步促進VSMC的增殖及遷移，參與血管損傷后修復過程，但同時也能導致血管損傷后的再狹窄。Periostin與血管再狹窄的分子機制如何，其能否成為獨立預測因子來判斷血管再狹窄程度，能否研制出相關藥物應用于臨床實踐，又能否通過這一指標來判斷藥物療效或病情進展等，這仍需大量的探索性實驗來研究。

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Progress in the study on relationship between periostin and reangiostenosis

WEI Ben1，GUO Fu-qiang2△
(1.Luzhou Medical College，Luzhou 646000，Sichuan，China;2.Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，Sichuan，China)

Periostin has recently been found as a kind of secretion type which can dissolve between cell matrix proteins.It can promote vascular smooth muscle cell proliferation and synthetize matrix proteinsleading to the formation of neointimal thus lessening the damage toblood vessels lumens.Reangiostenosis is one of major adverse reaction angioplasty or with internal stents，and marked by neointimal formation.It is a kind of the pathological process which is involved with several secreted cell factors and growth factors in the cells.This causeslocal inflammatory reactions and proliferation in the blood vessels.Periostin may be related to reangiostenosis through the interaction with smooth muscle cells and other mechanisms.However，due to the limited research of this aspect，the specific molecular mechanism is still not very clear.Therefore，more and more in-depth research is needed for it to be clarified.

Periostin;Reangiostenosis;Intravascular stenting;Angioplasty

1005-3697(2012)04-0313-05

R363

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.04.003

四川省科技廳科技支撐項目(2009FZ0080)

2012-05-12

魏本(1985－)，男，安徽桐城人，碩士研究生，主要從事腦血管介入基礎與臨床工作。

△通訊作者:郭富強，E-mail:guofuqiang2005@126.com網絡出版時間:2012-7-80∶29

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20120708.0029.201204.313_003.html