糖尿病腎病發病機制研究進展

廉永昕 張嘉莉 李兢

(空軍大連航空醫學鑒定訓練中心，116013)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病(diabetes mellitus，DM)的主要慢性并發癥之一，在糖尿病人群中的發生率約為20%～40%[1]。近年隨著糖尿病患者的快速增長，DN的發病率逐年上升，已成為終末期腎病的主要原因[2]。目前認為DN的發病機制復雜，涉及遺傳因素、糖代謝紊亂、血流動力學改變、炎癥機制、細胞因子及氧化應激等多種因素環節[3]。本文就目前最新研究結果對DN的發病機制綜述如下。

1 遺傳因素

糖尿病是一種具有明顯遺傳傾向的多基因疾病。糖尿病導致DN發生所需的時間并不是與血糖、血壓等控制情況成正比關系，基因型是決定糖尿病易感性及DN嚴重程度的重要因素[4]。研究表明，在父母或兄妹中患DN的T1DM和T2DM患者中，其發生DN的可能性顯著增加。在尋找皮馬印第安人糖尿病微血管并發癥的易感基因的研究中，3、7、9和20號染色體上的四個位點已被確定，染色體7q21.3、10p15.3、14q23.1和18q22.3已分別被確定為DN的易感基因區[5]。現已證明，血管緊張素轉換酶(ACE)基因、血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、醛糖還原酶(AR)基因及胱硫醚β合成酶基因的多態性都與DN關系密切。另外，葡萄糖轉運體-1基因、血管緊張素原(AGT)基因、轉化生長因子β1(TGF-β1)基因、白細胞介素-6(IL-6)基因及載脂蛋白E基因的多態性均與DN的發生、蛋白尿及腎病的進展有不同程度的相關性[6]。

2 糖代謝紊亂

2.1 晚期糖基化終產物(AGEs) 慢性持續高血糖狀態下，葡萄糖與組織蛋白或游離氨基酸結合發生非酶糖基化反應，并最終形成不可逆的AGEs。AGEs可使腎小球基底膜(GBM)結構改變，濾過膜電荷減少，ECM增生，導致血管通透性增加[7-8]。此外，AGEs與系膜細胞、血管內皮細胞、腎小球上皮細胞等細胞膜上的AGE受體結合，激活多種細胞信號傳導通路，如絲裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信號通路、Ras通路、Rac/Cdc42通路等，釋放多種細胞因子、黏附分子和炎性介質，如血小板衍化生長因子、轉化生長因子、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、內皮素、白細胞介素1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，促進DN的發生、發展[9]。研究發現，使用AT1R阻滯劑，可以下調RAGE，改善AGEs的形成和積聚[10]。

2.2 多元醇通路活化 醛糖還原酶(AR)是多元醇代謝通路的限速酶。長期高血糖可激活AR，催化葡萄糖轉化為山梨醇在組織內堆積，引起靶細胞內滲透壓升高，細胞水腫，同時使細胞內肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD+比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，組織細胞缺氧，引起靶組織結構和功能的損壞，從而促使DN的發生與發展。研究發現，高糖環境及醛糖還原酶的過度表達可使纖維連接蛋白的表達增多，而醛糖還原酶抑制劑可使纖維連接蛋白的表達不再增加[11]，提示抑制醛糖還原酶可能有助于阻止DN患者的細胞外基質的沉積。

2.3 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病時血管損傷的共同通路。高血糖狀態下，組織細胞內二脂酰甘油(DAG)增多，可直接激活PKC；另外多元醇通路活躍使NADH/NAD+比值增高，也有利于DAG形成而激活PKC。PKC激活后抑制內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性使細胞內NO水平降低，并抑制NO介導的環磷酸鳥苷(cGMP)生成，導致血管舒縮功能障礙；PKC可上調血管內皮生長因子(VEGF)及細胞黏附因子的表達，增加血管通透性，加速腎小球損傷[12]。

3 血流動力學因素

糖尿病腎臟早期損害表現為腎小球的自我調節能力下降，尤其是入球小動脈的彈性下降，導致腎臟的高濾過、高灌注和腎小球毛細血管內高壓。研究表明[13]，RAS系統與PKC的激活以及一些激素和細胞因子例如前列腺素、一氧化氮、內皮素1、TGF-β1等共同參與系膜毛細血管滲漏，系膜細胞基質增多，腎小球基底膜增厚和足細胞損傷，最終導致腎小球的硬化。其中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和腎素-血管緊張素系統在DN的發病進展中起關鍵性作用。研究發現[14]，DN早期即呈現腎組織AngⅡ和AT1R過度表達，使腎小球濾過率進行性衰減。在生理情況下，腎小球基底膜足細胞通過調節酶的活性使血管緊張素Ⅰ-7、血管緊張素Ⅰ-9生成和AngⅡ降解，AngⅠ-7能拮抗AngⅡ的促炎作用，從而維持腎小球內RAS系統平衡。持續高血糖和腎小球高壓所致的機械應力，可損傷足細胞足突的蛋白錨定系統，從而導致RAS系統失衡，AngⅡ的產生過多可引起腎小球高濾過、球內高壓，同時與AT1R結合，抑制系膜細胞降解基質及腎病蛋白的表達，促進多種細胞因子的產生，促進腎小球硬化的發展。

4 炎癥機制

近年來的研究均證實炎癥與DN關系密切，二者相互發展。多種炎癥分子包括趨化因子、黏附分子以及前炎癥因子等發揮著不同的作用機制[15]。研究表明[16]，腎小球內巨噬細胞浸潤程度與腎小球硬化指數呈正相關。各種炎性因子如TGF-β1、IL-1等的釋放增多，可促進炎性巨噬細胞的浸潤，導致腎小球基底膜產生增多和降解減少，加速腎小球的硬化。其中，TGF-β在DN患者的腎小球硬化、間質纖維化的發展和細胞外基質增加起著關鍵作用，而糖尿病患者腎小球系膜細胞和近端腎小管細胞的TGF-β的表達和活性都增加。

5 細胞因子

大量細胞因子的激活可能也是DN的重要發病機制之一。可能與DN有關的細胞因子包括TGF-β、VEGF、結締組織生長因子(CTGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、TNF-α等。它們相互影響、相互制約，構成了DN發病過程中復雜的細胞因子網絡，在DN的發生、發展中起重要作用。研究表明，CTGF在DN的發生、發展過程中起重要作用[17]。CTGF是一種新發現的多功能細胞因子，在其上游因子TGF-β的誘導下，促進細胞增生分化和ECM沉積。在高糖、機械張力、AGEs下，CTGF在腎臟細胞表達明顯增加。覃單平等研究發現，醛固酮具有誘導CTGF的基因表達和蛋白合成作用，應用醛固酮受體拮抗劑能下調CTGF的表達，從而延緩糖尿病腎病的進展[18]。

6 氧化應激

近年的多項研究證實，氧化應激在DN的發生、發展中起重要作用。正常生理條件下，氧化應激產生的活性氧簇ROS能迅速被機體內抗氧化系統如SOD、GSH、VitC等清除，維持機體氧化-還原的平衡穩態。但在高糖狀態及DN時產生的ROS則大大超過機體的清除能力[19]。過多的ROS可損傷腎小球基底膜足細胞，使基底膜上負性電荷喪失，破壞腎小球濾過屏障完整性，從而導致蛋白尿的發生；還能通過抑制三磷酸甘油脫氫酶的活性，激活多種通路如PKC通路、多元醇通路、己糖胺通路等，導致AGEs形成及糖尿病微血管并發癥發生。此外，ROS尚能促進過氧化亞硝酸鹽合成增多，使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA損傷，促使糖尿病微血管并發癥的發生、發展[20]。

綜上所述，DN是一種多因素作用的疾病，由于糖代謝障礙，腎臟血流動力學障礙，加上多種細胞因子、生長因子及炎性介質的共同作用，最終導致腎臟結構和功能改變是DN發生的基本機制。盡管目前尚不能完全弄清楚DN的發病機制，但對其進一步深入研究將對DN有更新的認識，為有效控制DN的發病及進展，無疑有著深遠而重大的意義。

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