阿爾茨海默病動物模型建立及研究

肖勇 閆瑋娟 杜紅紅 王佳冰

(濟南軍區青島第二療養院康復科，266071)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種在老年期發生的以進行性癡呆為主要特征的神經退行性疾病，主要臨床表現為進行性認知功能障礙和記憶力衰退[1]，以腦細胞內神經纖維纏結(nerve fiber tangles，NFT)和細胞外老年斑(senile plaques，SP)以及大量神經元丟失為主要神經病理特征[2]。關于AD的病因、發病機制還不十分明確，因此研究建立可靠的AD動物模型對于探明AD及防治藥物的研究與開發均具有重要意義。本文就目前AD動物模型的研究現狀作一綜述。

1 損傷模型

1.1 化學損傷

1.1.1 乙酰膽堿M受體阻斷劑所致的動物模型 乙酰膽堿M受體阻斷劑動物模型可造成認知障礙[3]，但對長時記憶和海馬神經元結構無明顯影響[4]。

1.1.2 興奮性毒素所致的動物模型 興奮性毒素所致的動物模型模擬了與學習記憶有關的膽堿能神經系統損害的信息，但無神經炎斑塊及NFT的組織病理學改變，且神經毒氨基酸對乙酰膽堿系統的損傷可逆轉。同時應注意興奮性神經毒素氨基酸對非膽堿能神經元也有影響[5]。

1.1.3 選擇性膽堿能神經毒素所致的動物模型 1-乙基-1-(2-羥乙基)-氯化氮丙啶(AF64A)是選擇性膽堿能神經毒素所致的動物模型，可以模擬大腦皮層、海馬等腦區膽堿能神經系統損害和記憶認知行為的改變，但不能形成Aβ沉積、NFTs等組織病理學改變[6]。

1.1.4 免疫毒素所致的動物模型 該模型主要用于研究膽堿能神經元選擇性損害和AD認識障礙的關系機制，擬膽堿能藥物治療AD的藥物篩選、療效評價，胚胎基底前腦膽堿能細胞腦內移植治療AD的實驗。

1.1.5 β-淀粉樣多肽模型 該模型不能體現神經纖維纏結等AD重要病理改變，海馬注射Aβ是一種急性單因素模型，不符合AD慢性起病的特點。

1.1.6 鋁損傷模型 該模型模擬了AD膽堿能神經系統功能下降及記憶力減退的特征，但此模型形成的神經纖維纏結中tau蛋白沒有磷酸化成PHF，且不能反映年齡依賴性Aβ沉積的SP形成，膽堿能系統也是正常的，造模周期也較長[7]。

1.2 機械損傷 毀及外科損毀模型電損害、外科損傷，如損毀穹窿海馬傘通路等方法破壞基底前腦膽堿能投射纖維，造成動物一系列類似AD的行為改變[8]。電損傷模型缺少說服力是由于大鼠腦內不同分區組織中單胺氧化酶β活性與正常組比較沒有顯著性升高[9]，而單胺氧化酶作為腦組織老化相關酶已被國內外學者所證實。

1.3 病理損傷模型 該模型適用于研究混合型老年性癡呆的發病機制和有關藥物治療的研究，但此模型出現的神經病理學改變廣泛，不僅限于AD的表現，從而限制了其應用[10]。

2 衰老癡呆模型

2.1自然衰老動物模型研究AD較好的動物模型——自然衰老認知障礙動物模型神經系統的改變是自然發生的，較其他動物模型更為接近AD的真實病理改變。

2.2 快速老化小鼠(senescence accelerated mice，SAM)模型SAMP8既有自然衰老小鼠特征，又有類似老年癡呆腦部病理改變及學習記憶功能衰退[11]。

2.3 D-半乳糖衰老模型 D-半乳糖擬衰老模型是目前研究AD的常用模型，可以得到較為真實的AD病理改變[12]。但D-半乳糖在AD的發病機制方面研究深度不夠，同時沒有足夠資料證明D-半乳糖能產生AD的老年斑和神經纖維纏結等病理學特征[13]。

3 轉基因動物模型

3.1 APP轉基因模型 APP轉基因小鼠中Aβ沉積的分布區域與人類AD在很大程度上相似[14]。

3.2 tau轉基因小鼠 隨著年齡增加，腦和脊髓有不溶性的tau聚集，因此也可認為是一種正常老化的模型。但缺點是缺乏神經元纖維的病理改變，且神經元丟失不明顯，無運動缺損的表型，且tau在纏繞形成前期和纏繞狀態時的比例不清楚[15]。

3.3 PS-21突變小鼠 將以血小板源性生長因子(PDGF)和人類PS-21突變基因導入小鼠受精卵中，在新生小鼠體內，可見AP生成增多(主要APB1242)，但并無AP沉積。此種模型僅適用于抑制AP產生方面的研究[16]。

4 缺氧動物模型

該動物模型簡單而經濟，主要缺點是缺氧動物模型與不同神經遞質包括膽堿能系統的神經病理學改變廣泛相關，而不能表現出腦區特異性膽堿能神經受損，另外缺乏與腦內相似的組織病理學特征[17]。

5 復合動物模型

目前，D-gal與Aβ聯合和D-gal與IBO聯合誘導的AD模型最為常見[18]，而其他復合模型的研究均尚處于探索階段[19]。復合模型動物的自愈傾向和自愈時限、是否能建立穩定性和重復性好的模型等問題都還需開展大樣本的模型驗證研究，尤其是對AD病理特征的研究需進一步加以探索論證[20]。

綜上所述，盡管目前已建立的AD動物模型多種多樣，但由于AD的發病機制和病變過程復雜，均不能全面準確反映AD的特征。目前尚無能夠全面再現、模擬AD病理、生化、行為等方面全部特征的動物模型。在當今社會科技日益發展和進步的大背景下，迫切需要一個集各方面優點的AD動物模型的出現。因此，有必要開展多學科、多層次的綜合研究，尋找一種公認的合理AD模型，促進AD病因學、病理學和治療學研究的快速發展。

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