美國FDA對種植體表面改性的技術審評要求及其借鑒意義*

郭亞娟 田佳鑫 柯 杰

隨著種植外科技術的規范化和種植體表面處理技術的發展，種植治療已成為目前常用的牙列缺損缺失的修復方法，牙種植體產品的臨床應用越來越廣泛。由于該類產品用于骨內長期植入，屬高風險產品，加之表面改性方法多樣、工藝參數復雜，在醫療器械監管部門對種植體產品注冊審查過程中，為保證產品的安全性、有效性，需生產者提供全面的技術支持資料，以利于更加科學、準確地評價產品的風險及利益。現對種植體表面改性的方法進行綜述；并就美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)對牙種植體表面處理的審查基本要求進行闡述，希望能對我國申請此類產品注冊的企業及相關部門的審評工作有所幫助。

1.種植體表面改性方法的研究現狀

20世紀60年代Branemark光滑鈦表面牙種植體系統應用以來[1]，基于種植體表面的物理形貌和化學成分對種植體植入后組織細胞在其表面的粘附、增殖、分化；骨結合界面的愈合速度、骨結合強度均有重要影響，種植體表面改性一直是學者和研發企業關注的熱點[2]。目前常用的表面處理方法主要包括：化學方法、物理方法、生物方法。

2.化學方法

2.1 酸蝕處理法 為表面粗糙處理的常用方法，把種植體放入不同的酸溶液中，酸蝕刻表面的氧化膜，并與鈦形成離子鍵，酸蝕后的種植體具有更高的表面自由能，使細胞更好地與種植體結合[3]。

2.2 堿熱處理法 應用堿熱法可在種植體表面形成一層骨樣磷灰石，不僅與種植體結合緊密，而且具有一定的骨誘導能力[4]。

2.3 陽極氧化法 陽極氧化處理的種植體表面可形成一層致密的氧化膜，可有效抑制金屬離子釋放及增強金屬的抗腐蝕性能[5]。

2.4 溶膠-凝膠法 將按適當的鈣磷比例配制的膠體液涂在種植體表面，再通過加熱，形成一層結合牢固的羥基磷灰石薄膜，從而提高種植體的骨結合能力[6]。

2.5 大氣加熱法 在800℃的純氧中對種植體進行熱氧化處理后，形成致密的氧化膜，增加種植體的耐腐蝕性并提高其骨結合能力[7]。

2.6 微弧氧化法 在普通陽極氧化的基礎上，利用弧光放電增強并激活在陽極上發生的反應，從而在以鋁、鈦、鎂金屬及其合金為材料的工件表面形成強化陶瓷膜的方法[8]。

3.物理方法

3.1 等離子噴涂 等離子噴涂是利用等離子槍產生直流電弧將涂層材料加熱熔融后高速噴射到金屬表面，形成涂層，通常包括鈦漿噴涂以及羥基磷灰石噴涂。在種植體表面噴涂羥基磷灰石涂層能提高種植體植入初期骨性結合速度和強度，可誘導骨組織迅速向其生長，使種植體與周圍骨組織形成化學鍵結合；同時，等離子噴涂也存在設備成本高,在多孔或形態復雜的基底上涂層不均一,易剝脫、降解等缺陷[9]。

3.2 離子注入法 包括氮離子注入、鈣離子注入及銥離子注入等。通過離子注入可以改善種植體表面的性能,增加它們的耐磨性、耐蝕性,減少金屬離子的釋放以及提高其生物活性。

3.3 激光熔覆 激光熔覆的原理是利用高能密度的激光束將具有不同成分、性能的合金與基材表面快速熔化，在基材表面形成與基材具有完全不同成分和性能合金層的快速凝固過程。Heinrich等[10]研究表明通過激光熔覆技術對鈦種植體進行改性，可改善鈦表面的性能并增強其生物活性。

4.生物化學方法

通過將特定的蛋白、酶或肽固定于種植體表面，來誘導特殊細胞分化和組織改造,或者說是通過將分子直接引入到種植體表面來控制骨整合的發生和發展。生物活性分子主要包括：復合黏附肽精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(RGD)、大分子蛋白、非膠原蛋白、細胞因子。生物化學改性相對于傳統的物理和化學方法在促成骨細胞增殖分化方面應更為直接有效[11]。

種植體表面改性的方法很多，本文列舉的是其中的主要方法，上述各種處理方法也都還在不斷的發展和改良中。牙種植體表面處理方法的多樣化決定了具體產品技術參數指標的復雜性，這對產品安全性、有效性的審評提出了要求。

5.美國FDA對牙種植體表面改性性能的技術要求

對于企業申報的牙種植體產品，美國FDA要求其注冊申報資料中有關表面處理的技術資料信息應包括如下內容：若對種植體表面進行改性或聲稱可促進骨質沉積(生長)，須描述其表面特征，包括表面涂層、噴砂、表面酸蝕及其它表面處理辦法及處理后的特性。若改性后的種植體表面與合法上市器械表面性質有較大差異，須對下列信息進行描述[12-16]：

若種植體表面涂層為陶瓷涂層(如羥磷灰石或磷酸鈣)，須描述以下信息：用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、涂層的平均孔徑大小、涂層孔體積、種植體涂層區特征、種植體表面涂層100x掃描電鏡照片，種植體橫斷面顯示涂層界面的100x掃描電鏡照片、涂層厚度及耐受性、涂層及涂料粉末的化學性質分析(包括Ca/P原子比例及元素分析)、涂層中所有晶相的百分比及羥磷灰石晶相的百分比、沉積過程類型及沉積后處理、涂層表面粗糙度、粉末及涂層X-線衍射圖譜(提供有關相對強度-衍射角信息)、涂層磨損特征及磨損試驗方法。

FDA推薦采用5例以上樣品分析種植體與涂層之間的靜電張力及粘結剪切力。推薦根據材料不同，選用以下標準：ASTM F1160-98標準[17]測試方法，以檢測磷酸鈣及金屬醫用涂層的剪切力及彎曲疲勞度。ASTM F1147-99標準[18]測試方法，以檢測磷酸鈣及金屬涂層的壓力。ASTM F1501-95標準[19]測試方法，以檢測磷酸鈣涂層的壓力。ASTM F1658-95標準[20]測試方法，以檢測磷酸鈣涂層的剪切力。ASTM F1659-95標準[21]測試方法，以檢測金屬固體底物上磷酸鈣涂層的彎曲度和剪切力。對羥基磷灰石磷酸鹽涂層，參見ASTM F1609-95“可種植材料磷酸鈣涂層的標準”[22]。對其它類型的陶瓷涂層，在設計試驗方法時，可參見ASTM F1501-95“磷酸鈣涂層張力測試的標準試驗方法”[23]。

若種植體表面涂層為金屬涂層，須描述以下信息：涂層材料粉末的化學成分及涂層自身的化學成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分數、涂層表面粗糙度、種植體涂層區特征、種植體表面涂層100x掃描電鏡照片、種植體橫斷面顯示涂層界面的100x掃描電鏡照片、涂層磨損特征及磨損試驗方法。

FDA推薦采用5例以上樣品分析種植體與涂層之間的靜電張力及粘結剪切力。推薦根據材料不同，選用以下標準：ASTM F1044-95標準[24]測試方法，以檢測多孔金屬涂層的剪切力。ASTM F1147-99標準[18]測試方法，以檢測磷酸鈣及金屬涂層的壓力。ASTM F1160-98標準[17]測試方法，以檢測磷酸鈣涂層及金屬涂層的彎曲度和剪切力。ASTM F1580-95專門標準[25]，以檢測用于種植體涂層的鈦、鈦-釩合金粉末。

若對種植體表面進行粗糙化噴砂處理，須描述以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學成分、種植體表面處理方式、用于去除噴砂粒子的物質的特性、進行種植體表面分析以驗證用于去除噴砂粒子的物質已經從種植體表面清除、顯微鏡照片應顯示噴砂后是否有噴砂粒子留在種植體表面。

鑒于種植體表面改性技術一直在不斷的發展中，FDA對種植體表面改性技術要求中尚未涉及生物化學改性等內容。

6.FDA種植體表面改性技術要求對產品注冊及審評的借鑒意義

世界各國醫療器械監管部門對進口醫療器械都有規范、復雜的注冊、檢測、認證要求，美國FDA通過實施美國《醫療器械安全性法規》、《公眾健康服務法》、《公平包裝和標識法》、《醫療器械修正案》等[26]法律法規實現對于醫療器械的監管職責，為確保美國市場所有醫療器械對人體安全有效，進口商品和美國國內產品同樣必須符合美國FDA的相關法律要求。企業如獲得美國FDA認定，不但可將產品堂堂正正打入美國市場，同時也獲得了馳騁國際市場的“通行證”[27]。因此，研讀美國FDA關于牙種植體技術審評的要求和規定，對于規范國內廠家研究方向，拓展企業研發思路，提高我國該產業國際競爭力有積極的意義。國產企業應參照并遵循美國FDA對牙種植體表面改性性能的技術要求，并將其貫穿于產品設計研發、產品生產加工、上市前臨床研究等各個環節，明確產品表面處理方法與同類產品比較的可行性、優劣性；表面處理材料的選材依據及所符合的標準；實現該處理方法的技術指標要求；加工工藝的質量控制標準及關鍵工藝點；成品預期達到的技術參數；臨床試驗對表面處理方式的研究和驗證等內容；并整理提交詳盡的技術資料，才能做到有的放矢。

學習美國FDA關于牙種植體表面處理技術審評的要求和規定，對我國食品和藥品管理局 (the State Food and Drug Administration ，SFDA)對該類產品的審評工作也是有幫助的。隨著目前我國醫療器械產品種類和申報數量的劇增，醫療器械技術審評的工作量不斷增加，優化醫療器械審評工作方式是擺在醫療器械審評部門的一個重要課題，借鑒各國醫療器械審評機構的審評實踐經驗，并對這些信息資源積累和利用是提高醫療器械注冊審評工作質量和效率的一個重要途徑[28]。

總之，臨床目前應用的牙種植體產品尚止步于表面粗化技術，納米、生物活性及綜合性表面處理技術的成熟化尚需時日，制備接近人體生理環境的具有生物活性復合涂層的牙種植體產品將成為學者關注的焦點及企業攻堅的方向。筆者相信隨著對牙種植體產品表面改性技術研究的不斷深入，新型表面改性產品的研發申報，相關審評部門對該類產品的技術審評要求將逐步調整并日趨完善。無論科技進步的腳步如何日新月異，醫療器械技術審評要求的完善過程與新型產品的問世過程都將是同步的。

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