2008至2012年美國國立綜合癌癥網絡結直腸癌臨床實踐指南變化歷程解讀

王錫山

當前，我國每年結直腸癌新發(fā)病例已超過17萬，發(fā)病年齡明顯提前(中位發(fā)病年齡為58歲)，較歐美等國家提前12～18年。而不同醫(yī)院、不同專業(yè)科室對于腸癌患者診療的認識存在一定的差異，在診療方法的選擇上也缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性，其不僅不利于患者治療效果和生存率的提高，同時也增加了患者的經濟負擔。2006年，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在孫燕院士的倡導下引入中國，盡管與西方國家存在人種特點、醫(yī)療體制等方面差異，但NCCN指南仍對我國結直腸癌臨床診治的細致規(guī)范化具有里程碑的意義。2010年底，首次由衛(wèi)生部公布的我國《結直腸癌診治規(guī)范》也吸收了NCCN指南部分內容，作為重要參考和推薦。NCCN指南每年都要進行內容更新，而這些變化往往意味著其是結直腸癌研究的熱點、難點亦或疑點。為此，我們回顧近5年(2008至2012)指南更新的重點，探討腸癌診治進步歷程，以饗同道。

一、病理分期

NCCN指南的應用離不開TNM分期系統(tǒng)(原發(fā)腫瘤/淋巴結/遠處轉移，Tumor,Node,Metastases)，該系統(tǒng)是由美國腫瘤研究聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)共同制定的標準，即《AJCC腫瘤分期手冊》，其具有3個特點：(1)專家團隊以最新的研究數據為依據進行總結，每6～8年更新一次；(2)完善的系統(tǒng)使用說明和規(guī)則解釋，保證了全球應用的一致性；(3)以多學科綜合治療(multi-disciplinary team MDT)為基礎，涵括了各種分期評估技術。2008至2009版的指南采用的是第六版《AJCC腫瘤分期手冊》，該分期的最大特點是將Ⅱ期和Ⅲ期患者分別分為ⅡA(T3N0M0)、ⅡB(T4N0M0)及ⅢA(T1～2N1M0)、ⅢB(T3～4N1M0)和ⅢC(TxN2M0)，根據美國監(jiān)測、流行病學與最終結果(surveillance epidemiology and end results,SEER)數據庫資料，1991至2000年就診的19 363例結腸癌患者中，不同分期的5年生存率分別為93.2%(Ⅰ期)、84.7%(ⅡA期)、72.2%(ⅡB期)、83.4%(ⅢA期)、64.1%(ⅢB期)、44.3%(ⅢC期)和8.1%(Ⅳ期)。

2009年10月14日，《AJCC腫瘤分期手冊》公布了更新的第七版，2010版的指南采用了此分期標準，并被一直沿用至今。第七版分期強調腫瘤分期的重要性：“癌癥分期在癌癥抗爭中扮演著關鍵作用”，并對Ⅱ期和Ⅲ期患者根據生存和復發(fā)狀況進一步細化分期。更新提示，不同病變范圍的T4腫瘤患者預后不同，因此T4被分為T4a(腫瘤穿透臟層腹膜表面)和T4b(腫瘤直接侵犯或組織病理可見腫瘤浸潤至其他器官或結構)。據此Ⅱ期分為ⅡA(T3N0)，ⅡB(T4aN0)和ⅡC(T4bN0)。

腫瘤衛(wèi)星灶種植受到關注，并將其定義為腫瘤種植位置特異因子(site-specific factor tumor deposits，TD)，要求對其結構和數量加以描述。T1～T2腫瘤，即使沒有區(qū)域淋巴結轉移，但是如果存在腫瘤衛(wèi)星灶種植(1個或多個)，分期仍然定義為N1c。對于N1和N2患者，淋巴結浸潤數量對預后有重要影響。因此，淋巴結分期被細化，包括N1分為N1a(1枚淋巴結轉移)和N1b(2～3枚淋巴結轉移)；N2分為N2a(4～6枚淋巴結轉移)和N2b(轉移淋巴結為7枚或更多)。Ⅲ期病例中T4bN1的患者，曾經被分期為ⅢB。但是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其預后與ⅢC相近。因此，被重新劃歸ⅢC期。同樣，以往N2全部被劃分為ⅢC期，此次將T1N2a劃分至ⅢA期，T1N2b、T2N2a～b和T3N2a劃分至ⅢB期。M1分為M1a(單一部位轉移)和M1b(多個部位轉移)。

2010年指南對病理報告的內容要求包括腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度(T分期)、檢出淋巴結數及陽性淋巴結數(N分期)、遠近切緣及環(huán)周切緣的情況，并將環(huán)周切緣陽性定義為腫瘤距切緣<1 mm或<2 mm。而2011年指南除了將環(huán)周切緣陽性的定義明確為“腫瘤距環(huán)周切緣≤1 mm”外，還要求報告“環(huán)周切緣、新輔助治療反應評價、脈管浸潤、神經周圍浸潤、淋巴結外的腫瘤沉積”等內容。

精準分期是判斷結直腸癌患者預后最主要的指標，其對治療決策和臨床研究至關重要。AJCC腫瘤分期標準只是實體腫瘤臨床應用最為廣泛的標準之一，與日本癌癥研究會腫瘤診治規(guī)約相映生輝，各自從不同的角度為臨床提供了借鑒。但由于種族不同、地域有別以及腫瘤的異質性，更新后的標準一定需要接受臨床實踐的檢驗，才能達到進一步完善。

二、手術治療

回顧5年來NCCN指南關于結直腸癌外科治療原則的變化趨勢，我們發(fā)現(xiàn)手術治療更加細化。

1.直腸全系膜切除術(total mesorectal excision,TME)術式成為標準：1992年英國Heald教授針對中低位直腸癌提出的TME理念和技術成為20世紀直腸癌治療領域的里程碑。手術作為直腸癌惟一可能根治的治療手段，達到完全切除(R0)是根本目的。TME的意義不僅僅在于使術后局部復發(fā)率從12%～20%降至4%左右[1]，還在于規(guī)范了腫瘤R0切除手術范圍，并被確定為中低位直腸癌的標準術式。因此，近5年來直腸癌NCCN指南始終推薦經腹會陰聯(lián)合切除或低位前切除手術應該遵TME的原則，從而降低環(huán)周切緣陽性率。

關于腫瘤遠端切除范圍(包括直腸系膜和腸管)，2005年NCCN指南推薦手術范圍應至腫瘤下緣4～5 cm，以達到充分切除直腸系膜。2006年指南增補了對于距離肛緣不足5 cm的低位直腸癌，切除腫瘤遠端腸管1～2 cm是可以接受的，但需術中冰凍病理檢查證實切緣陰性。關于淋巴結清掃的范圍，指南推薦盡可能切除或活檢清掃范圍以外的臨床可疑轉移淋巴結，若無臨床可疑轉移淋巴結，不建議擴大淋巴結清掃范圍。而對于淋巴結清掃數目，盡管尚存在爭議，但指南推薦12枚作為最低檢測數量的要求近5年一直未曾改變。

2.經肛門手術適應證：2009年NCCN指南對建議分期為T1～2N0M0的直腸癌患者可行經肛門手術，2010年則嚴格限定為T1N0M0。對于適應證明確且能夠在直腸內充分顯露的腫瘤，可以進行經肛門局部切除。推薦術式亦逐漸微創(chuàng)化，2007至2010年“可以考慮經肛門微創(chuàng)手術”變更為2011年“可以考慮經肛門內鏡顯微手術(transanal endoscopic microsurgery，TEM)”。盡管精細、微創(chuàng)的外科技術能帶來更為理想的療效，但卻要求更為精確的術前分期，以及當術后病理證實術前分期被低估后，術者應及時正確地采取補救措施。

3.腹腔鏡手術推薦仍為臨床研究：基于COST研究，2005年美國結直腸外科醫(yī)師協(xié)會與胃腸道內鏡外科醫(yī)師協(xié)會發(fā)表聯(lián)合聲明：對于可以治愈的結腸癌患者，由有經驗的外科醫(yī)師完成的腹腔鏡結腸切除術，可以達到與開放手術相同的腫瘤相關生存率[2]。2006年NCCN結腸癌指南發(fā)布推薦“腹腔鏡手術可以用于可以治愈的結腸癌患者”。但是由于缺少證據支持，NCCN直腸癌指南對腹腔鏡直腸癌手術推薦“僅限于臨床試驗”，時至今日，由于腹腔鏡與開放直腸癌手術遠期療效的對比研究結果尚未出爐，2012年指南對腹腔鏡直腸癌手術推薦仍未改變。

4.轉移性直腸癌外科手術的地位日趨凸顯：“腫瘤切除+肝轉移病灶切除”已成為結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis，CLM)的標準治療方法。CLM無法切除的患者5年生存率幾乎為0，而能夠完全切除者則可達26%～51%。隨著診治理念的更新以及肝臟切除技術的進步，以往受限于肝轉移癌分布、數目、大小的可切除性標準已經被摒棄，取而代之以新的標準[3-4]：(1)所有的肝臟轉移灶均R0切除后，尚能夠保留足夠的殘余肝(約30%正常肝臟或50%硬化肝臟)；(2)沒有無法切除的肝外轉移灶。基于大量循證醫(yī)學證據，2007至2011年NCCN指南關于CLM手術不斷更新。對CLM采取的治療策略推薦愈加積極，總結如下：(1)肝臟切除是治療可切除CLM的一種治療方法；(2)保留足夠肝臟功能的前提下，應根據病變分布范圍以及解剖位置，對其進行R0切除；(3)原發(fā)腫瘤必須能夠根治性切除，沒有無法切除的肝外轉移灶，不推薦非R0切除的減瘤手術；(4)原發(fā)和轉移腫瘤均應行根治性切除，可以同期或分期手術；(5)若殘余肝體積不足，可以考慮術前行門靜脈栓塞或者分期肝切除；(6)手術切除可以結合消融技術，前提是所有轉移瘤均能夠被切除或消融；(7)某些患者可以考慮再次切除；(8)初始不可切除或者潛在可切除的病灶，行新輔助治療后應該重新評估其可切除性。

三、化療

1.新輔助化療方案逐步完善：進展期直腸癌治療中仍然面臨諸多難題，如增加保肛率、提高R0切除率和遠期生存率。新輔助治療為解決上述問題提供了新的思路。2007年NCCN指南首次推薦在TME手術前給予新輔助治療，但并未明確指出需要新輔助放療、新輔助化療還是新輔助放化療；以NSABP R-03研究為基礎[5]，2008年指南明確提出針對TNM Ⅱ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例選擇同步術前新輔助放化療，推薦以氟尿嘧啶為基礎的化療與放射治療同期聯(lián)用，除非患者發(fā)生出血、梗阻等并發(fā)癥或者存在新輔助治療的禁忌證，否則均不應首選手術治療。新輔助治療在使患者獲益的同時也增加了毒副反應發(fā)生率，如骨髓抑制、放射性損傷等。NCCN專家組推薦新輔助化放療后應休息5～10周再行手術治療，以盡可能降低化放療毒性對手術治療的影響。新輔助治療適應證的選擇及療效評判應依據醫(yī)學影像和病理學檢查為基礎。

2.輔助化療更新加快：因迄今為止尚缺乏僅針對直腸癌化療方案的臨床試驗，直腸癌化療方案的推薦更多是參照結腸癌研究結果進行外推的，因此，《NCCN結腸癌臨床實踐指南》與《NCCN直腸癌臨床實踐指南》中的化療方案及其更新幾乎完全相同。

輔助化療對Ⅱ期結腸癌治療方案的選擇一直存在爭議。2008至2010年指南推薦，對于有高危因素(T4，梗阻，穿孔，分化差，切緣陽性或不確定，取樣淋巴結<1枚,或淋巴管、血管侵犯)的Ⅱ期結腸癌患者，可行術后輔助化療，2012年指南新增XELOX方案作為選擇之一。不具有高危因素的Ⅱ期患者術后可應用氟尿嘧啶類單藥或參加臨床試驗或僅定期隨訪。2010年Gunderson等[6]回顧269例結腸癌患者臨床資源，發(fā)現(xiàn)伴有神經侵犯的Ⅱ期結腸癌5年生存率明顯降低，2011年指南新增神經侵犯也被列為高危因素。2009年，Sargent等[7]開展的關于Ⅱ期結腸癌化療獲益的研究發(fā)現(xiàn)，dMMR(錯配修復蛋白缺失)是預后良好的標志物，單純手術后其5年生存率高達 80%，其次是發(fā)現(xiàn)dMMR的Ⅱ期結腸癌不但不能從5-氟尿嘧啶(5-FU)的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用。因此，從2010年以來，指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的Ⅱ期結腸癌患者均應接受MMR檢測，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可。

MMR基因突變，DNA重復單元的插入或缺失而導致MSI高度不穩(wěn)定(MSI-H)及MMR白缺失(dMMR)。因此，dMMR與MSI-H在某種程度上可互為替代。一般而言，癌細胞分化差是預后不良的特征，但在MSI-H特性腫瘤中需除外，在依據組織學分化的高危因素來判斷Ⅱ期結腸癌是否需要輔助化療時,應除外MSI-H群體。這就是2012版NCCN指南對“Ⅱ期結腸癌高危因素”更新為“具有MSI-H特征的Ⅱ期結腸癌腫瘤細胞分化差不再列為高危因素”的主要依據所在。

指南明確指出，輔助化療對Ⅱ期結腸癌患者生存率的改善不足5%，因此在選擇輔助化療方案時應綜合考慮患者意愿、藥物不良反應和相關社會經濟因素等。雖然取樣淋巴結的數目與患者年齡、性別、腫瘤部位和組織學分級有關，但指南仍建議至少取樣12枚，對于不足12枚的病例建議復檢，爭取檢出12枚。

對于Ⅲ期結直腸癌患者，F(xiàn)OLFOX一直是腸癌輔助化療的Ⅰ類推薦方案，2011年FOLFOX方案更新為首選方案，并增加了FLOX作為替代方案，盡管其3～4度腹瀉明顯增加，但在指南中亦作為Ⅰ類方案推薦使用。卡培他濱在近兩年指南中更改較大，2008至2010版NCCN指南輔助化療尚未推薦XELOX方案，僅將卡培他濱單藥作為2A類推薦，至2011年指南新增XELOX方案為2A類，2012年結腸癌指南的更新中XELOX提升至結腸癌輔助化療的Ⅰ類推薦方案，同時，在直腸癌指南更新中，卡培他濱單藥提升至早期直腸癌同步放化療Ⅰ類推薦，并成為指南優(yōu)選方案。“16968試驗”顯示XELOX較5-FU/左亞葉酸(levofolieate，LV)在輔助化療中，無病進展間期及總生存率均有顯著提高。

對于轉移性結直腸癌患者，由于治療理念、技術手段以及有效藥物的更新，包含轉移瘤(例如肝、肺)在內的R0的mCRC治愈率明顯提高。圍手術期(術前新輔助+術后輔助)化療/放療+根治性切除，已經是公認治療模式。圍手術期化療療程共6個月是目前共識，但Ⅳ期R0切除術后輔助化療的方案和藥物的選擇一直存有爭議。一種觀點認為，盡管轉移瘤可以R0切除，但已經發(fā)生轉移，疾病屬于Ⅳ期，晚期的藥物和方案應用于此類化療；另外一種觀點則認為，Ⅳ期腫瘤R0切除后的化療應該參照Ⅲ期疾病的術后輔助化療。奧沙利鉑是目前Ⅲ期結腸癌輔助化療的標準藥物，而伊立替康不能用于輔助化療，因此，對Ⅳ期腫瘤R0切除術后的輔助化療，爭論焦點在于，是否只能使用含奧沙利鉑的方案(FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(如FOLFIRI)。一直以來，第一種觀點占主流。在2010年以前的NCCN指南里，轉移瘤R0切除后的藥物和方案推薦，一直采用“晚期轉移性疾病的有效化療方案”。歐洲癌癥研究治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EPRTC)的Ⅲ期臨床試驗EPOC[8]證明，可切除肝轉移患者圍手術期化療加手術(術前術后各6周期FOLFOX化療)與單純手術相比，3年無瘤生存率提高9.2%。這項研究提示，和Ⅲ期結腸癌一樣，奧沙利鉑能給轉移瘤R0切除后Ⅳ期患者帶來額外獲益。另一項Ⅲ期試驗比較了FOLFIRI和5-FU/LV在mCRC患者肝轉移瘤R0切除術后的輔助化療療效，結果發(fā)現(xiàn)，伊立替康并未帶來額外生存獲益[9]。學者漸漸接受Ⅳ期mCRC腫瘤R0切除術后的輔助化療，應參照Ⅲ期結腸癌來進行，指南也進行相應的更新。2011年指南推薦，如果接受了新輔助化療并證明有效者重復新輔助化療，否則推薦FOLFOX。2012年進一步更新為，轉移瘤直接手術切除者(含同時性的原發(fā)瘤切除)術后輔助化療“完全參照Ⅲ期結腸癌進行”；接受了術前新輔助化療并證明有效者，重復術前化療方案。

3.靶向治療逐漸被認可：靶向藥物的問世是21世紀直腸癌診治領域重大研究進展之一。美國臨床腫瘤學會年度進展報告指出“只有那些能夠顯著改變某種癌癥現(xiàn)有治療方式，或者對患者治療具有重要影響的研究”才能夠入選“重大研究進展”。2005至2010年入選結直腸癌相關重大研究進展共6項，其中5項涉及靶向治療。它們分別是：(1)貝伐單抗可改善結直腸癌患者生存率(2005年)；(2)伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU(FOLFIRI)方案中加入西妥昔單抗可改善結腸癌結局(2007年)；(3)西妥昔單抗選擇性用于治療KRAS野生型結腸癌(2008年)；(4)結腸癌患者術后使用貝伐單抗輔助治療不能預防復發(fā)(2009年)；(5)BRAF突變預示轉移性結腸癌患者預后不良(2009年)。

目前指南推薦用于直腸癌靶向治療藥物分別為：針對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的貝伐單抗(2005)；針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔單抗(鼠源性，2006年)和帕尼單抗(人源性，2007年)。目前靶向藥物治療適應證僅推薦用于Ⅳ期病例的解救性治療及術前新輔助治療，而不推薦用于手術后輔助治療；并建議選擇細胞毒類化療藥物與靶向藥物的聯(lián)合使用，或抗EGFR靶向藥物的單獨使用(針對有選擇的患者)。不推薦細胞毒類化療藥物、抗EGFR靶向藥物和抗VEGF靶向藥物三者的聯(lián)合使用。

雖然西妥昔單抗和帕尼單抗的治療靶點是EGFR，但是EGFR的蛋白表達水平并不能作為抗EGFR靶向治療患者選擇或療效預測的指標[10]，即便是EGFR表達陰性的患者仍可能從抗EGFR靶向治療中獲益。因此，檢測結直腸癌的EGFR表達對預測抗EGFR靶向藥物的療效無實際意義。指南不推薦EGFR的常規(guī)檢測，也不建議根據EGFR檢測結果確定或排除抗EGFR靶向藥物治療。研究表明，西妥昔單抗僅對攜帶野生型KRAS基因的腫瘤患者有效(2008年)[11-12]。2009年指南新增KRAS基因檢測的內容，推薦晚期直腸癌患者檢測KRAS基因狀態(tài)，使用抗EGFR靶向藥物的指征被嚴格限定在KRAS基因狀態(tài)為野生型的患者。2010年指南建議對KRAS基因野生型患者進一步檢測BRAF基因(V600E)突變與否，主要原因是該突變者似乎預后更差。但由于尚無充分的研究資料表BRAF基因(V600E)突變者使用EGFR靶向治療無效[13]，因此至今尚無對KRAS基因野生型而BRAF基因突變型患者禁止使用抗EGF靶向藥物的推薦。

基于OPUS研究結果，NCCN指南在2009年、更新時首次將FOLFOX/XELOX+西妥昔單抗推薦用于轉移性結直腸癌(mCRC)的一線治療。然而，2009年的大型Ⅲ期隨機對COIN研究中[14]，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標準化療方案(FOLFOX或XELOX)未能達到主要研究終點，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，隨后1年，另一項大型Ⅲ期隨機對照研究NORDIC Ⅶ試驗結果公布，研究者認為，奧沙利鉑可能也不是西妥昔單抗的理想化療配伍，推測其原因可能是奧沙利鉑通過快速持續(xù)激活Src而激活表皮生長因子受體(EGFR)通路，從而繞開了西妥昔單抗對EGFR通路的抑制。2010年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案，2012年指南刪除了FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗治療方案，同時，對于不耐受強烈化療的晚期結直腸癌患者，增加了卡培他濱±貝伐單抗的推薦。

四、放療和放化療

放療和(或)放化療在直腸癌治療中占重要地位,術前新輔助放療或放化療在局部晚期直腸癌中的應用越來越廣泛。2008版指南推薦在新輔助治療和輔助治療時采用放化療,而不是單純放療，并推薦同期使用5FU為基礎的化療。放射野應包括腫瘤或者瘤床及2～5 cm的安全邊緣、骶前淋巴結、髂內淋巴結。2009年放射野增加“直腸周圍淋巴結區(qū)”，新增一條“直腸癌放療推薦適用于距12 cm以下的腫瘤”，并修改了小腸受量。至2011年放射野又再次將“直腸周圍淋巴結區(qū)”刪除，并新增“肝或肺轉移瘤數目局限于幾個，放療可使用于高度選擇的病例或者臨床試驗，放療方法應該使用高度適型的方式”，但同時又強調“放療不應替代手術切除，3D適型放療，調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或者立體定位放療刀(stereotactic body radiation therapy，SBRT)僅為3類推薦”。此外，指南還建議“所有女性患者都應該考慮并使用陰道擴張器來緩解陰道狹窄帶來的癥狀”。

五、術后隨訪

對于術后隨訪方案，指南有著詳細并可操作的指導，其不建議PET作為常規(guī)術后隨訪的手段。在術后隨訪期間，若癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)持續(xù)升高但常規(guī)影像學檢查未發(fā)現(xiàn)明顯轉移灶時,可考慮行PET檢查以明確有無轉移。此外，指南對生活方式及疾病治療遠期后遺癥也給予了詳細的指導。

六、總結

當我們?yōu)槟c癌診療歷程的進步而歡欣雀躍時，應當記得點滴的臨床醫(yī)學進步，都源自基礎醫(yī)學工作者持續(xù)不斷地探索，我們欣喜地看到這5年來由于《NCCN結直腸癌臨床實踐指南》在國內的推廣、普及與交流使得我國腸癌的診治趨于規(guī)范，使得國內各診治中心更容易便捷地整合臨床資源，也使得在拉近與國際先進腸癌診治水平距離的同時，使國際同行更愿于傾聽我國學者的心聲。然而，在感謝NCCN指南于我國臨床醫(yī)學的貢獻時，我們也應注意到指南中幾乎看不到源于中國的數據，為此，我們應當在臨床工作中去探索和發(fā)現(xiàn)，以最終讓患者獲益。

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