1例多囊肝多囊腎合并腦出血患者的藥學監護

石秀錦，魏國義（首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥劑科，北京 100029）

多囊肝的發病率為1.26% ～ 1.74%，其中，有半數合并多囊腎；而多囊腎的發病率為1/5000 ～ 1/1000，約1/3合并多囊肝[1]。多囊肝多囊腎為常染色體顯性遺傳病，患者腦血管壁彈力層發育不全，常伴有腦動脈瘤。多囊腎患者伴發腦動脈瘤的比例高達10% ～36%。腦動脈瘤引起腦出血或蛛網膜下腔出血是最常見的并發癥。多囊肝多囊腎引起高血壓的發生率為50% ～ 75%，有報道可達90%，其發病機制可能為多囊腎的囊腫壓迫鄰近腎血管，引起交感神經興奮和腎素-血管緊張素系統激活。在腎衰發生前，約60%的患者可出現高血壓，高血壓伴發的腦小動脈病變在血壓驟升時破裂可導致腦出血[2]。這類患者再次發生出血的幾率比普通人高。本文主要報道臨床藥師對1例多囊肝多囊腎合并腦出血患者開展的藥學監護，總結臨床藥師下臨床參與抗感染、腎性高血壓藥物選擇及不良反應監測的經驗。

1 病例概況

患者，男性，76歲，主因突發意識不清，右側肢體無力4月余，于2010年12月31日以腦出血收住入院。患者既往體質差。14年前曾患腦梗死，遺留輕微言語笨拙，左側肢體力弱；5年前患腦出血，遺留左側肢體活動不利，但日常生活可勉強自理，可行走約40 ～50 m，同年診斷高血壓病，未規律服藥，BP最高可達170/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者4月余前于日常活動中無明顯誘因出現意識不清，呼之可睜眼，不能言語，右側肢體明顯無力，伴嘔吐2次，非噴射狀，嘔吐物為胃內容物，未見咖啡色樣物質，急診于當地醫院，查頭顱CT示左側基底節區及放射冠區急性出血，明確診斷為腦出血，予脫水，降顱壓，抗炎治療，病情仍進行性加重，強烈刺激可勉強睜眼，右側肢體無任何活動，經過治療病情逐漸穩定。

入院查體：T 37.3 ℃，P 110次·min-1，R 20次·min-1，BP 140/80 mm Hg，被動體位，嗜睡，偶爾呼之可應，言語不能，鼻飼，平車推入病房，查體不合作。雙肺可聞及痰鳴音。叩診心界正常。心律齊，肝膽區無叩痛，脾區無叩痛。移動性濁音陰性。四肢及頭面部感覺查體無法配合。肌力檢查不合作，右側肌張力增高，AshworthⅠ+級，左側肌張力低，雙下肢無水腫，四肢肌肉萎縮。腹壁反射減弱，四肢腱反射正常。

入院診斷：腦出血；高血壓病3級（極高危）；營養不良；低蛋白血癥；肺部感染；腦梗死；貧血；骨質疏松；肝囊腫；腎囊腫。

2 主要治療經過和藥學監護

患者入院后給予抗感染、降壓及營養支持等綜合治療。加強良肢位擺放，預防下肢靜脈血栓、關節攣縮等并發癥。患者由院外帶來鎖骨下靜脈置管，因肺部感染等情況，需要輸液治療，繼續予封管、小換藥等護理。肺部感染控制先后采用頭孢吡肟、夫西地酸鈉、萬古霉素、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；降壓藥物先后給予卡托普利、替米沙坦、硝普鈉、福辛普利鈉、苯磺酸氨氯地平；采用倍他樂克控制心率；口服佐匹克隆治療失眠；復方氨基酸及脂肪乳補充能量及營養。經過積極治療，患者病情好轉出院。

2.1 臨床藥學監護點1：肺部感染的藥物選擇及個體化用藥

患者入院時咳嗽、咳痰明顯，血常規示白細胞及中性粒細胞均明顯增高，肺部感染明確，需抗感染治療。醫師經驗性給予頭孢吡肟。用藥5 d后，患者血象雖有所下降但仍高，肺部感染無明顯好轉，遂停用；同時，痰培養回報耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及鮑曼不動桿菌。

根據藥敏結果，MRSA對萬古霉素和夫西地酸鈉敏感。由于該患者高齡，感染較重，且腎功能呈進行性下降，建議萬古霉素和夫西地酸鈉（500 mg，q 8 h靜脈滴注）聯合用藥。因夫西地酸鈉對葡萄球菌，包括對青霉素、甲氧西林和其他抗菌藥物耐藥的菌株均高度敏感，且該藥在肝臟代謝，主要由膽汁排出，幾乎不經腎臟排泄。夫西地酸鈉毒性極低，與臨床使用的其他抗菌藥物之間無交叉過敏性，對因嚴重或深部感染而需長時間用藥時，該藥與其他抗葡萄球菌藥物聯用可以減少耐藥性的產生。夫西地酸鈉與萬古霉素聯合使用，可獲得相加或協同作用[3]。另外，根據Cockcroft-Gault公式計算該患者的內生肌酐清除率為32.6 mL·min-1，遂建議萬古霉素500 mg，qd用藥，同時進行水化治療。由于萬古霉素在老年患者體內尤其是腎功能不全患者體內變異較大，建議靜脈滴注萬古霉素后第四天采血，測定萬古霉素的峰、谷濃度，結果測得萬古霉素峰濃度16.53 mg·L-1，谷濃度15.32 mg·L-1，谷濃度高，峰濃度低，根據參考資料[4]，建議總劑量不變，增加給藥間隔，遂將萬古霉素的用量調整為1 g，qod，3 d后再次監測血藥濃度，萬古霉素峰谷濃度均在有效范圍內。

此外，痰培養回報除MRSA外，還有鮑曼不動桿菌，屬條件致病菌，廣泛存在于醫院環境中，在G-非發酵菌中的臨床分離率僅次于銅綠假單胞菌，該菌具有多重耐藥性，而且對多種抗菌藥物具有天然耐藥性。相對而言，其對碳青霉烯類和含有酶抑制劑舒巴坦的β-內酰胺類抗生素耐藥性較低，但藥敏回報為全耐藥，對美羅培南、亞胺培南耐藥。由于患者肺部感染較重，不排除該菌為致病菌，建議加用注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（1∶1），根據患者腎功能情況建議給予1 g，q 12 h的給藥方案。經過積極治療，患者肺部感染明顯好轉。

2.2 臨床藥學監護點2：腎性高血壓藥物選擇

該患者多囊腎，且以血尿為主，考慮為遺傳性腎病，患者的高血壓為慢性腎臟病理過程導致的腎性高血壓，血壓一直較高，波動在160 ～ 190/100 ～ 110 mm Hg，考慮患者已長期服用卡托普利聯合替米沙坦，血壓仍不穩定，且目前無法正常服藥，故醫囑于1月11日給予硝普鈉靜脈泵入，根據血壓情況調整泵速為4.5 mL·h-1，血壓可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。由于硝普鈉本身極不穩定，且具有光敏作用，見光易分解，所以臨床藥師在藥學查房時主動同護士交流有關硝普鈉使用時的注意事項，如該藥只能使用5%的葡萄糖注射液溶解稀釋，應用前需新鮮配制，輸液瓶需避光，應用黑紙或黑布遮光，若輸液超過4 h需重新配制等藥物使用環節的問題，確保藥物的有效性和安全性。因該患者高齡且腎功能不全，使用硝普鈉療程超過72 h會因硫氰酸鹽代謝物消除減慢致蓄積，有中毒可能[5]，故在用硝普鈉第6天時，藥師建議停用硝普鈉，使用福辛普利鈉聯合呋塞米及苯磺酸氨氯地平控制血壓。通過逐漸增加藥物劑量，血壓可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。

對于沒有禁忌證的患者，ACEI/ARB類藥物是治療腎性高血壓的首選[6]。由于該患者腎功能不全，故選擇了ACEI藥物中從膽汁排泄比例最大的福辛普利鈉，但對于腎囊腫這類腎實質高血壓往往存在頑固性高血壓，常常需聯合用藥治療，鈣通道阻滯劑（CCB）及β受體阻滯劑可選擇配伍。循證醫學顯示，無論是腎臟病合并高血壓，還是高血壓合并腎損害，單用ACEI或ARB均有益處，但聯合應用ACEI及ARB治療要慎重，2008年的ONTARGET研究[7]發現，ACEI與ARB聯合治療，雖然比單用ACEI或ARB血壓下降更低或尿蛋白下降更快，但不良事件發生明顯增加，主要是更多的腎功能損害，故在使用ACEI與ARB聯合用藥時，必須嚴密監測血肌酐及血鉀。CCB類特別是長效的CCB有良好的降壓作用，且對腎功能影響較小。

2.3 臨床藥學監護點3：水電解質水平監測

該患者入院時急查快速生化示血鉀3.2 mmol·L-1，予補液組加入氯化鉀治療。入院后給予卡托普利等降壓，由于用ACEI治療時，對腎功能不全、合用補鉀劑或含鉀鹽制劑的患者均有發展為高鉀血癥的危險，對于該類患者電解質水平的監護非常重要[8]。入院第九天，腎功回報示血鉀9.0 mmol·L-1，經查看腎功抽血時間為1月6日，檢驗時間為1月8日，考慮可能為血液存放時間過長，紅細胞大量破壞導致鉀大量釋放入血所致，考慮本次檢查結果可能不準確。隨即復查電解質示血鉀5.4 mmol·L-1，遂停補鉀組液體。之后為了降壓達標，改為福辛普利鈉聯合呋塞米等降壓，由于長期使用呋塞米易出現低鉀血癥，與ACEI合用應該密切監測電解質尤其血鉀的水平，通過適時調整補鉀的劑量，患者的血鉀水平一直控制在正常范圍內。

2.4 臨床藥學監護點4：老年患者的腸外營養支持

患者入院后由于營養不良，即給予腸內營養混懸液（TPF）1000 mL，qd，輔以復方氨基酸（9AA）500 mL及20%中/長鏈脂肪乳500 mL補充能量及營養。1個月后，患者直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）及總膽汁酸（TBA）均升高，分別由11.5 μmol·L-1、4.1 μmol·L-1及8.3 μmol·L-1升至121.3 μmol·L-1、90.9 μmol·L-1及17.8 μmol·L-1，甘油三酯（TG）由1.06 mmol·L-1升高至9.68 mmol·L-1，而ALT和AST均在正常范圍內，經分析考慮可能是由脂肪乳引起的脂肪超載綜合征，遂建議停用脂肪乳靜脈滴注，改用10%葡萄糖注射液500 mL，5%葡萄糖注射液250 mL供給能量。患者停用脂肪乳劑后，復查DBIL、IBIL、TBA及TG各項指標均逐漸下降，一個多月后各項指標基本恢復至正常水平。脂肪超載綜合征為脂肪廓清能力下降所致，可有嗜睡、發熱、呼吸急促、心率加快、血壓升高或降低、PLT水平降低、貧血、高脂血癥、肝功能異常及昏迷等臨床表現[9-10]。停止輸注脂肪乳劑后，上述癥狀多可消退。其發生原因與脂肪乳應用劑量過大、時間過長、血中脂肪清除不良有關。為防止高脂血癥，每天脂肪乳劑總量輸注時間應在16 h以上，宜另建液路緩慢滴注。分析本例發生脂肪超載綜合征的原因可能是由于未按使用說明書提示進行各項相關指標的監測，且在TG＞ 3 mmol·L-1時仍繼續應用脂肪乳，造成患者DBIL、IBIL、TBA及TG不斷升高。高齡患者由于對藥物的代謝及排泄能力有所減弱，更容易在輸注脂肪乳劑后出現不良反應。對于必須應用脂肪乳劑提供長期腸外營養支持的患者，應密切注意其脂肪廓清能力及肝功能，每周監測其血常規、血沉及TG等指標；對于有嚴重急性肝損害及代謝紊亂，特別是脂肪代謝紊亂（如嚴重高脂血癥）的患者應禁用脂肪乳劑[11]。

2.5 臨床藥學監護點5：藥物配伍的監測

本例患者由于輸注藥物較多，多數藥物通過鎖骨下靜脈置管給予，而夫西地酸鈉、硝普鈉及脂肪乳都需要低速或持續輸注。硝普鈉性質極不穩定，不能與其他藥物配伍，夫西地酸鈉也不能同很多藥物配伍。此外，在鎖骨下靜脈置管時要注意，不適當的給藥和沖管過程，會導致腔管pH值突然變化，產生藥物沉淀[12]。如導管中注入呈酸性的萬古霉素，而未用0.9%氯化鈉注射液沖洗，又注入堿性藥物，如呋塞米等，二者就會發生作用產生沉淀物。另外，在進行藥物治療前或封管前需用0.9%氯化鈉注射液沖洗導管，否則藥物可能會與肝素發生作用而沉淀，如丁胺卡那、地西泮及阿霉素等藥物與肝素存在配伍禁忌，應用時應注意。

3 討論

多囊腎多囊肝是一種潛在進行性疾病，其起病隱襲，早期無明顯臨床表現，患者常由于并發癥而就診，如高血壓、腦血管意外，該病尚無有效的治療方法，預防及治療并發癥是其關鍵。該病例的藥學監護主要體現在根據藥物的藥代動力學特點選擇合適的藥物（如本例患者腎功能不全，選擇從肝臟代謝的夫西地酸鈉及肝腎雙通道排泄的福辛普利鈉），通過治療藥物監測實現個體化給藥，監測藥物不良反應并進一步分析挖掘其原因及如何避免藥物的相互作用等方面。

[1] 張季平. 臨床內科學[M]. 天津：天津科學技術出版社，1999：1684-1817.

[2] 王愛琴，羅盛，王安全. 家族性多囊肝多囊腎合并腦出血3例報告[J]. 臨床神經病學雜志，2002，15（6）：349.

[3] 陶瑛瑛，馬愛華，倪江洪. 夫西地酸鈉的配伍禁忌及處理方法[J]. 東南國防醫藥，2010，12（3）：257-258.

[4] 汪復，張嬰元. 實用抗感染治療學[M]. 北京：人民衛生出版社，2004：76-77.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學[M]. 第17版. 北京：人民衛生出版社，2011：405.

[6] 王穎，馬文錄. 腎性高血壓的治療[J]. 中外醫療，2011，30（3）：176-178.

[7] 何青. 關于ONTARGET研究[J]. 中國心血管雜志，2008，13（3）：236-238.

[8] 裴斐，朱曼，郭代紅. 慢性心力衰竭患者的藥學監護[J]. 中國藥物應用與監測，2011，8（3）：162-163.

[9] 李成良. 靜滴脂肪乳治療腦出血引起脂肪超載綜合征致死4例報告[J]. 四川醫學，2000，21（9）：816-817.

[10] 朱曼，孫艷. 脂肪乳靜脈輸注致2例老年患者脂肪超載綜合征[J]. 藥物不良反應雜志，2008，10（3）：167-168.

[11] Haber LM, Hawkins EP, Seilheimer DK,et al. Fat overload syndrome. An autopsy study with evaluation of the coagulopathy[J]. Am J clin Pathol, 1988, 90(2): 223-227.

[12] 高麗娟，韓紅芳. 鎖骨下靜脈置管堵塞原因及其預防措施的研究進展[J]. 解放軍護理雜志，2011，28（8）：41-43.