吲達(dá)帕胺緩釋片致嚴(yán)重肝損害

廖 音，程 晟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

1 臨床資料

患者，女，59歲，于2010年8月24日因腹脹、肝功能異常入院。患者既往竇性心律過(guò)緩，心律不齊，高血壓9年，血脂代謝異常，膽囊切除術(shù)后。無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)煙酒不良嗜好。2010年2月為行起搏器植入術(shù)入院，診斷為2型糖尿病，血生化檢查示肝功能正常，出院后服用降壓藥硝苯地平控釋片30 mg，qd；纈沙坦片80 mg，qd；阿托伐他汀片20 mg，qn；阿卡波糖片50 mg，tid。2010年3月10日就診于我院門診，調(diào)脂藥改服氟伐他汀40 mg，qd。2010年4月7日就診于我院門診，降壓藥加用吲達(dá)帕胺緩釋片[納催離，施維雅（天津）制藥有限公司，批號(hào)9G1325]1.5 mg，qd。患者于2010年5月18日就診于門診，血生化檢查：ALT 93 IU·L-1，ALP 129 IU·L-1，停用氟伐他汀，服用葡醛內(nèi)酯片100 mg，tid。8月13日復(fù)查血生化，轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高，偶感腹脹，無(wú)納差、乏力等癥狀，隨后收入我院。入院查體：身高162 cm，體重80 kg，體溫正常，皮膚鞏膜無(wú)黃染，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)檢查未見異常。入院血生化檢查：ALT 264 IU·L-1，AST 90 IU·L-1，ALP 194 IU·L-1，GGT 328 IU·L-1。病原體檢查：甲型、丙型、戊型肝炎病毒抗體，乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗體、e抗原、e抗體及核心抗體，巨細(xì)胞病毒IgM抗體、EB病毒IgM抗體均為陰性。自身抗體檢查：抗肝腎微粒體1型抗體（抗-LKM-1）、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)抗原1型抗體（抗-LC-1）、抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（抗-SLA/LP）、抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）、抗平滑肌抗體（SMA）均為陰性。血清銅藍(lán)蛋白、血清鐵及總鐵結(jié)合力、凝血機(jī)制、腫瘤標(biāo)記物均無(wú)異常。腹部超聲檢查示肝大，脂肪肝。入院診斷疑為氟伐他汀所致藥物性肝損害合并非酒精性脂肪肝。繼續(xù)停用氟伐他汀，仍服用非洛地平、纈沙坦、吲達(dá)帕胺、阿卡波糖、阿司匹林，并給予多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷保肝降酶治療。肝臟穿刺組織活檢結(jié)果示：肝細(xì)胞疏松腫脹，極少部分細(xì)胞脂肪變性約占10%，肝小葉內(nèi)未見壞死，匯管區(qū)未見碎屑狀壞死，未見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見膽管炎，未見纖維組織增生。患者于2010年9月6日血生化檢查：ALT 213 IU·L-1，AST 92 IU·L-1，ALP 144 IU·L-1，GGT 286 IU·L-1，轉(zhuǎn)氨酶仍異常，但有所下降。隨后9月10日患者出院，口服復(fù)方甘草酸苷50 mg，tid，停用阿卡波糖，繼續(xù)使用非洛地平、纈沙坦、吲達(dá)帕胺、阿司匹林。

患者出院后轉(zhuǎn)氨酶仍輕度升高，口服水飛薊素后不見好轉(zhuǎn)，于2011年1月14日血生化檢查示：ALT 509 IU·L-1，AST 419 IU·L-1，ALP 175 IU ·L-1，GGT 457 IU·L-1。遂于2011年1月21日再次收入我院。查體：體重?zé)o明顯變化，體溫正常，間斷右上腹隱痛，其余無(wú)明顯癥狀。入院診斷仍考慮為藥物性肝損害合并非酒精性脂肪肝，經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診后，停用吲達(dá)帕胺，繼續(xù)使用非洛地平、纈沙坦，并給予還原型谷胱甘肽保肝治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓及肝功。3 d后血生化檢查：ALT 74 IU·L-1，AST 34 IU·L-1，ALP 117 IU·L-1，GGT 228 IU·L-1。入院7 d后停用還原型谷胱甘肽以觀察肝功能恢復(fù)情況，入院第14天血生化檢查：ALT 49 IU·L-1，AST 32 IU·L-1，ALP 92 IU·L-1，GGT 171 IU·L-1。患者隨后出院，繼續(xù)口服熊去氧膽酸250 mg，tid；水飛薊素140 mg，tid。出院后3個(gè)月復(fù)查，肝功能基本正常。

2 討論

急性藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)大致如下：①有與藥物性肝病發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5 ～ 90 d。②有停藥后肝臟異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程：肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降超過(guò)50%（高度提示），或30 d內(nèi)下降等于或超過(guò)50%（提示）。③再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性，但不可故意重新給予可疑藥物。④必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷，如急性肝炎、心功能不全、膽道梗阻、自身免疫性肝炎等。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①、②與④，或其中3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第③項(xiàng)，均可確診為藥物性肝病[1-2]。本例患者因糖尿病、高血壓、血脂異常于2010年2月植入起搏器后口服阿卡波糖、纈沙坦、非洛地平、氟伐他汀及吲達(dá)帕胺，在2010年5月發(fā)現(xiàn)肝功能異常。考慮到以上藥物中氟伐他汀導(dǎo)致藥源性肝病的案例已有報(bào)道[3-4]，所以停用氟伐他汀，繼續(xù)應(yīng)用其余藥物。但患者病情并無(wú)好轉(zhuǎn)，半年后加重，基本排除是氟伐他汀引起的肝損傷。2011年1月停用吲達(dá)帕胺，繼續(xù)應(yīng)用其余藥物，肝功能很快好轉(zhuǎn)。由于患者于2010年4月開始服用吲達(dá)帕胺，一個(gè)月后出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝功能好轉(zhuǎn)，未再反復(fù)，提示此患者的肝功能異常與吲達(dá)帕胺的使用呈時(shí)間相關(guān)性。

患者無(wú)大量飲酒史，無(wú)既往肝病史，且根據(jù)入院后的相關(guān)檢查，可以排除酒精性肝病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、中毒性肝炎及膽道梗阻、肝豆?fàn)詈瞬∫鸬母螕p害。腹部B超雖提示患者有非酒精性脂肪肝，但轉(zhuǎn)氨酶異常升高（ALT ＞ 500 IU·L-1）并于治療后快速下降與非酒精性脂肪肝特點(diǎn)不符[5]。故考慮此患者肝功能異常主要是藥源性因素引起，與脂肪肝相關(guān)性較小，但不除外脂肪肝加重肝功能異常的可能。本病例符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)①、②與④的內(nèi)容，故認(rèn)為患者肝功能異常與使用吲達(dá)帕胺有關(guān)。

吲達(dá)帕胺為一種氨苯磺胺的衍生物，具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，藥理學(xué)上與噻嗪類利尿劑相似，通過(guò)抑制腎皮質(zhì)稀釋段對(duì)鈉的重吸收達(dá)到利尿效果。此藥增加尿鈉和尿氮的排出，并在較小程度上增加鉀和鎂的排出，由此導(dǎo)致尿量增加，而發(fā)揮抗高血壓的作用。吲達(dá)帕胺t1/2為 13.9 ～ 17.8 h，口服后94%經(jīng)胃腸道吸收，其吸收不受食物影響。該藥在體內(nèi)廣泛代謝，肝內(nèi)有19種代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物23%經(jīng)大便排泄，70%由尿中排泄，5% ～ 7%以原形從尿中排泄。吲達(dá)帕胺常見不良反應(yīng)是電解質(zhì)紊亂、過(guò)敏反應(yīng)及皮膚不良反應(yīng)。國(guó)外1998年也有一例吲達(dá)帕胺引起嚴(yán)重急性肝炎的病例[6]，血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶均異常升高，停藥6個(gè)月后恢復(fù)。

大多數(shù)藥物性肝損害的癥狀都類似急性肝炎，通常可有乏力、惡心、嘔吐等消化道癥狀；或見于膽汁淤積型，可有發(fā)熱，皮膚、鞏膜可見明顯黃染，或有皮疹[2]。本文報(bào)道病例具特異性，未見患者出現(xiàn)消化道癥狀，未見皮膚、鞏膜黃染，僅有轉(zhuǎn)氨酶異常升高。吲達(dá)帕胺導(dǎo)致肝損害的機(jī)制尚不清楚。本病例可能是由個(gè)體差異性和敏感性引起，也可能與吲達(dá)帕胺的代謝產(chǎn)物有關(guān)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J]. 中華消化雜志，2007，27（11）：765-767.

[2] 周聊生，牟燕，李宏建，等. 藥源性疾病與防治[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：24-27.

[3] 郭恒，程晟. 氟伐他汀致肝損害[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（5）：366-368.

[4] 孔飛飛，譚興起，郭良君. 氟伐他汀鈉致肝損害[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（3）：216-217.

[5] 連傳鵬. 非酒精性脂肪肝與酒精性脂肪肝臨床特征的比較[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5（7）：104-105.

[6] Safer L, Ben Mimoun H, Brahem A,et al. Severe acute hepatitis induced by indapamide. Report of a case[J]. Sem Hop Paris,1998, 74: 1274.