1例腎病綜合征合并妊娠患者用藥方案的監(jiān)測

葉倩倩，尹 桃，閻 敏（.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙 40008；2.中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 4003）

腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS）是一組以水腫、大量蛋白尿（＞ 3.5 g·d-1）、低蛋白血癥（＜ 30 g·L-1）及高膽固醇為表現(xiàn)的疾病。NS的孕婦妊娠期間妊高征、胎盤早剝、死胎、胎兒窒息及孕產(chǎn)婦病死率顯著增高[1]。腎病綜合征患者妊娠后易與妊娠腎病綜合征（屬于妊娠高血壓綜合征NSPⅢ型[2]）混淆，若處理不妥或不及時(shí)，可嚴(yán)重影響患者及胎兒預(yù)后。針對(duì)患者的特殊性要求用藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎，從而降低母嬰的致死率、胎兒致畸率等不良事件。妊娠期用藥需遵循以下原則[3]：1）正確分析孕婦對(duì)癥治療中可選的每一種藥物，妊娠期藥物分級(jí)并考慮其他較安全的替代治療是否能獲得同等療效；2）優(yōu)先選用多年廣泛應(yīng)用于孕婦的藥物；3）結(jié)合考慮對(duì)母嬰的危害及其預(yù)防措施。在患者用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者病情，提高母嬰安全性及判斷妊娠結(jié)束的最佳時(shí)期等。

1 病例概況

患者，女性，24歲，因“全身浮腫11年，再發(fā)病重20余天”于2011年8月4日入院。患者于13歲時(shí)因感冒后出現(xiàn)全身浮腫，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白（+++），血清白蛋白低，擬診為“腎病綜合征”。14歲時(shí)入我院兒科住院，查尿蛋白（++），血清白蛋白17 g·L-1，血脂升高，診斷為“腎病綜合征”，予潑尼松（15 mg, tid）及對(duì)癥支持治療，6 d后減量至10 mg, tid治療，后癥狀逐漸緩解出院。出院后繼續(xù)服用潑尼松（9片，每3 ～ 4月減半片，3年后停藥），出院后未規(guī)律復(fù)查尿常規(guī)。患者于2011年6月孕4+月在當(dāng)?shù)貜?fù)查尿常規(guī)正常，7月14日因感冒后再發(fā)全身浮腫，以雙下肢浮腫明顯，且進(jìn)行性加重等。為求進(jìn)一步診治，遂于2011年8月4日入住我院。

入院查體：T 36.2 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙側(cè)下肢重度對(duì)稱性凹陷性水腫，雙下肢膝關(guān)節(jié)皮膚可見紫紋。

輔助檢查：B超示宮內(nèi)妊娠25周活胎；血總蛋白40.76 g·L-1，白蛋白13.7 g·L-1，球蛋白19.01 g·L-1，白球比1.14，尿酸491.06 μmol·L-1，甘油三酯 4.45 mmol·L-1，血清總膽固醇14.63 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇10.30 mmol·L-1；電解質(zhì)示血鉀3.31 mmol·L-1，血鈣 1.63 mmol·L-1。尿常規(guī)示尿蛋白（+++），潛血（+），凝血系列示凝血酶時(shí)間19.20 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.920，余正常。

診斷：腎病綜合征；宮內(nèi)妊娠25周活胎。

2 用藥方案制定

2.1 用藥方案制定原則

常規(guī)NS患者的治療原則是：1）給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；2）利尿消腫及減少尿蛋白；3）免疫抑制是重中之重環(huán)節(jié)；4）防治并發(fā)癥如感染、血栓；5）中西醫(yī)結(jié)合治療，護(hù)腎，延緩腎衰竭進(jìn)展。考慮到糖皮質(zhì)激素類雖可抑制免疫，但有許多不良反應(yīng)如高血壓、精神癥狀、骨質(zhì)疏松、糖尿病等。針對(duì)該患者的特殊性，到底可否使用糖皮質(zhì)激素類？若可以用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)該選擇哪一種？用法用量如何？

2.2 用藥方案干預(yù)

2.2.1 糖皮質(zhì)激素治療方案 使用糖皮質(zhì)激素（GCs）治療的原因：1）NS患者妊娠以后，孕期血栓形成和感染性并發(fā)癥較多，早產(chǎn)的發(fā)生率也增加；2）患者宮內(nèi)妊娠25周，胎兒各個(gè)器官已基本形成，這時(shí)藥物致畸的影響已沒那么明顯[4]，如合理用藥則可最大程度增加患者和胎兒的存活率；3）患者24歲，隨著年齡的增大，腎臟功能逐漸減退，腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加，長期等下去很可能會(huì)延誤最佳受孕時(shí)機(jī)。

在FDA妊娠期分級(jí)用藥中，可用于妊娠期的激素有潑尼松、地塞米松、氫化可的松、倍氯米松、甲氫潑尼松、曲安奈德等，均為妊娠期C級(jí)藥物。考慮到人工合成的GCs藥理作用比天然激素強(qiáng)，不良反應(yīng)小（主要對(duì)水、鹽代謝的影響），對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制影響也較小；另外，胎盤產(chǎn)生的11-β去氫酶可氧化潑尼松，故潑尼松一般不能通過胎盤，對(duì)胎兒影響小[5]，據(jù)此建議用潑尼松。同時(shí)，告知患者潑尼松也可能引起胎兒發(fā)育不良、畸形、流產(chǎn)，導(dǎo)致胎兒心血管問題等情況。NS患者服用GCs起始量要足，如果用中等量的激素，副作用雖減小，但遷延不愈的病情對(duì)母嬰的不利影響相對(duì)更大，遂給予患者足量激素治療。患者干體重約50 kg（除掉胎兒的重量以及多余的水量重），給予患者醋酸強(qiáng)的松片50 mg·d-1。

2.2.2 抗凝治療方案 患者妊娠合并使用激素時(shí)，易產(chǎn)生高凝狀態(tài)（當(dāng)NS患者血漿白蛋白低于20 g·L-1時(shí)，要高度警惕血液高凝狀態(tài)），為防治血栓、栓塞并發(fā)癥需進(jìn)行抗凝治療。綜合考慮妊娠患者抗凝的治療效果與出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮選用肝素。肝素有抗凝、抗栓和促纖溶作用，并可防治腎小球內(nèi)微血栓栓塞所致的缺血性損傷，保護(hù)受損的腎臟。但肝素大劑量使用時(shí)可能引起出血，常見注射部位的皮下血腫和暫時(shí)性輕微的血小板減少等。

文獻(xiàn)中已有孕婦合并NS患者使用低分子肝素鈣抗凝的報(bào)道[6]，其具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）抗凝抗栓作用好且引起出血較少；2）生物利用度高達(dá)90%；3）很少引起血小板減少；4）降血脂，改善微循環(huán)。考慮到該例患者是孕婦，用藥要特別謹(jǐn)慎，以防過量出血引起流產(chǎn)，使用低分子肝素鈣抗凝相對(duì)安全，但要密切監(jiān)測血漿凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）。

2.2.3 利尿消腫治療方案 患者雙側(cè)下肢重度對(duì)稱性凹陷性水腫，應(yīng)盡快消除水腫、恢復(fù)孕婦血液循環(huán)系統(tǒng)，建議使用呋塞米。呋塞米可通過胎盤屏障，孕婦尤其是妊娠頭三個(gè)月應(yīng)盡量避免使用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，呋塞米可致胎仔腎盂積水，流產(chǎn)和胎仔死亡率增高[7]。但該例患者疾病治療需要使用呋塞米，藥師不主張單獨(dú)使用利尿劑，單純利尿能增加血液黏稠度且可致電解質(zhì)紊亂，可在應(yīng)用白蛋白的基礎(chǔ)上利尿，提高血漿膠體滲透壓，將組織間液吸收致血液循環(huán)，減輕水腫。考慮到該患者全身浮腫，血漿白蛋白13.7 g·L-1，低蛋白血癥，所以每日給予20%人血白蛋白50 mL靜滴,隨后每日根據(jù)浮腫和尿量的情況給予適量呋塞米注射液利尿。使用過程中需防低鈉血癥及低鉀、低氯血癥性堿中毒，并密切監(jiān)測電解質(zhì)。

2.2.4 電解質(zhì)平衡的治療方案 患者入院時(shí)血鉀3.31 mmol·L-1，存在低血鉀癥，另外，治療上用呋塞米排鉀利尿，大劑量潑尼松的使用也會(huì)造成低鉀，藥師建議選擇10%枸櫞酸鉀溶液100 mL分次口服予以補(bǔ)鉀，且時(shí)刻監(jiān)測血鉀。查血鈣1.63 mmol·L-1，且住院期間使用大量潑尼松，其不良反應(yīng)可引起骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死等，因此給予患者碳酸鈣維生素D3咀嚼片0.6 g，qd。

3 方案確定

針對(duì)患者病情和藥物的作用特點(diǎn)，并通過與醫(yī)師的有效溝通，制定該治療方案：強(qiáng)的松 50 mg，qd，口服（妊娠期分級(jí)：C）；低分子肝素鈣針4100 u，qd，皮下注射（妊娠期分級(jí)：B）；碳酸鈣維生素D3咀嚼片0.6 g，qd，口服（妊娠期分級(jí)：C）；10%枸櫞酸鉀溶液100 mL，分次口服；20%人血白蛋白50 mL，qd，靜滴（妊娠期分級(jí)：C）；呋塞米注射液20 mg加入10%葡萄糖注射液100 mL，輸白蛋白后靜滴，呋塞米注射液 20 mg加入50%葡萄糖注射液20 mL靜脈注射（輸白蛋白后）（妊娠期分級(jí)：C）。

患者入院時(shí)24 h尿量1490 mL，體重68.5 kg；出院時(shí)24 h尿量2500 mL，體重64.5 kg，血總蛋白38.7 g·L-1，白蛋白19.5 g·L-1，球蛋白19.6 g·L-1，白球比1.14，血鈣1.98 mmol·L-1，尿酸458.1 μmol·L-1。經(jīng)過9 d的治療，患者訴全身浮腫較前明顯好轉(zhuǎn)，要求出院。

4 討論

NS患者能否終止妊娠取決于個(gè)體差異以及疾病的嚴(yán)重程度等因素，若病情穩(wěn)定且胎兒發(fā)育成熟度較好可考慮繼續(xù)妊娠，若孕婦發(fā)生以下情況：如病情加重，腎功能急速惡化，血壓持續(xù)性升高，水腫加重；孕檢期間出現(xiàn)胎盤功能問題，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩；孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，如胸腹水，胎盤早剝等[8]時(shí)，則需酌情終止妊娠。

臨床藥師全程參與了該例患者的藥物治療過程，重點(diǎn)對(duì)患者的用藥指導(dǎo)及藥物不良反應(yīng)的預(yù)防等開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，與醫(yī)師、護(hù)士組成治療團(tuán)隊(duì)，參與臨床實(shí)踐。