1例手術后腦脊液漏合并感染患者的藥學監護

李 靜，邢 穎，甄健存（北京積水潭醫院藥劑科，北京 100035）

腦脊液漏是外科手術后常見的并發癥，容易引起低顱壓，大多數患者可以自然痊愈，部分患者可能引起局部繼發感染。一旦誘發感染，可能引起手術傷口經久不愈、椎管內感染、腦脊液囊腫或者長期腰腿痛、頭痛等神經癥狀。對于脊柱術后腦脊液漏感染，通常采用非手術保守治療或再次手術。本文通過臨床藥師對1例腦脊液漏合并感染患者的病情監護和用藥處理，探討對該類患者的藥學監護點。

1 病例概況

患者，男，51歲，3個月前在全麻下行“頸后路棘突縱隔或椎旁擴大人工骨橋成形術”，莫西沙星手術預防用藥4 d，術后恢復較好，順利出院。1個月前頭痛、發熱，使用過頭孢美唑鈉、頭孢西丁、頭孢硫脒和頭孢孟多等藥物不規則治療1個月，沒有明顯好轉。以“頭痛待查，CNS感染待查”收入院。既往無藥物不良反應史和藥物過敏史。

2 主要治療經過

患者入院后體溫波動在38 ～ 39 ℃，血常規：WBC 8.2×109·L-1，N 58.5%，ESR 每小時7 mm（＜ 15 mm），CRP 10.4 mg·L-1（0 ～ 8 mg·L-1）。B超：頸部有一個液性回聲區，考慮局部有包裹性積液，不排除腦脊液漏。由于患者持續發熱1個月，考慮感染可能性大，立即給予頭孢曲松靜脈點滴2 g，qd抗感染治療。

入院第7天，患者體溫37.5 ～ 37.8 ℃，CRP 2.28 mg·L-1。穿刺頸部的包裹積液，細菌培養為陰性。后體溫逐漸升高，入院14 d時達38 ℃以上，故行腦脊液穿刺，查腦脊液常規WBC 1090×106·L-1（0～ 8×106·L-1），明顯升高，單核80%，多核17%，蛋白定性（+），糖定性含量低，生化葡萄糖9 mg·dl-1，蛋白187 mg·dl-1，氯化物709 mg·dl-1，考慮為滲出液。分析原因可能是由于頭孢曲松覆蓋不住陽性菌，導致感染控制不佳，尤其是MRSA，故加用萬古霉素（1.0 g，bid），將頭孢曲松改為2 g，q 12 h。同時建議定期復查肝腎功能和血常規、便常規、ESR、CRP。

入院第19天，行腦脊液腰椎穿刺引流術，持續引流。術后2 d，體溫明顯下降。加強補液，每天1500 mL。入院第22天，患者體溫38 ℃以上，行包裹穿刺術。穿刺抽液后第2天體溫36.7 ℃，第3天38 ℃。入院第28天，行局部傷口清創術，術中傷口局部滲出液有絮狀物，組織間有類似假膜樣東西，不排除真菌感染。術中取局部組織和液體進行涂片、培養。組織涂片：未見革蘭陰性和陽性菌，可見真菌，培養（–）。根據患者傷口情況，建議術后考慮美羅培南抗菌，加用氟康唑抗真菌治療。同時，患者訴大便3次/日，細軟，即查便常規，同時給予口服活菌制劑治療。

入院第32天，患者體溫逐漸降至37 ℃以下。復查血象正常，WBC 6.54×109·L-1。腦脊液常規：WBC 2×106·L-1（0 ～ 8×106·L-1），蛋白定性（+），糖定性4～ 5管陽性。繼續使用氟康唑和美羅培南10 d，體溫、血象及一般狀況平穩，出院。

3 臨床藥學監護點

3.1 藥學監護點1：腦脊液漏時抗菌藥物的合理應用

該患者為脊柱術后3個月，最近1個月出現頭痛、發熱，B超顯示頸部有一個液性回聲區，考慮存在腦脊液漏合并感染。入院后患者持續高熱，體溫38 ～ 39 ℃，但血象不高，只有CRP略高，可能與患者入院前進行過多種抗菌藥物不規則治療有關。

在未獲得細菌培養結果前，盡量選用有效劑量廣譜抗菌藥或聯合用藥，抬高頭側，腦脊液自由引流，加強全身支持和對癥治療。本病例中，建議腦脊液漏并發感染的患者首選靜脈使用并能透過血腦屏障的廣譜抗生素。根據美國感染性疾病協會（IDSA）2004制訂的細菌性腦膜炎治療指南[1]和國內的細菌學研究數據[2]，常見致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黃色葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）、痤瘡丙酸桿菌，可以選擇萬古霉素聯合三代頭孢菌素，或萬古霉素聯合美羅培南。對于耐甲氧西林珠，首選萬古霉素，次選復方新諾明、利奈唑胺。

同時考慮有中樞神經系統感染時，抗菌藥物給藥時機應早期、足量，否則預后不佳，如：頭孢曲松2 g，q 12 h；復方新諾明3 ～ 4片，q 8 h；萬古霉素1 g，q 12 h；美羅培南2 g，q 8 h；利奈唑胺600 mg，q 12 h。同時，萬古霉素應該注意給藥濃度、滴速，并監測患者聽力，每周監測肝、腎功能，血常規；美羅培南應該注意菌群紊亂等問題。

3.2 藥學監護點2：藥物抗感染效果不佳時，應選擇外科清創

早期手術徹底清創、置管持續沖洗負壓吸引引流是控制感染、促進傷口愈合的關鍵，有利于局部分泌物及繁殖的細菌菌落清除引流，建立組織生長和修復的內環境，控制局部感染，避免感染沿椎管上下繼續蔓延。該患者入院時，依次選用頭孢曲松、萬古霉素聯用頭孢曲松抗感染，給予局部穿刺抽液、腦脊液腰椎穿刺引流并補液等治療[3]。在升級抗菌藥物或剛引流后的2 ～ 3 d，患者體溫均有所下降，但隨后又逐步上升。腦脊液穿刺液WBC持續在1000以上，考慮局部感染沒有很好控制，保守治療無效，這時應該選擇外科清創[4]。在該例患者的治療過程中，外科清創后，再配合有針對性的抗菌藥物，感染得到很好的控制。

3.3 藥學監護點3：根據準確的培養結果合理選用抗菌藥物

腦脊液漏合并感染診斷不難，一旦懷疑，應及早作細菌學檢查，為選擇靜脈使用能透過血腦屏障的敏感抗生素提供依據。該患者局部液性包裹的液體量比較少，給抗生素的選擇帶來了較大的難度，在腦脊液培養的取樣上，應該注意避免污染，并對稀少的樣品進行合理分配。該患者需要抽取腦脊液生化、常規、革蘭染色、細菌培養（需氧、厭氧），共3個試管，兩個培養瓶。為提高陽性率，建議抽取第一管做細菌培養，第二、三管做常規和生化。由于液性包裹細菌培養陽性率低，細菌培養最少的取樣量為培養需氧菌5 mL，厭氧菌10 mL。為提高細菌培養陽性率，將培養時間延長至7 d，可以明顯提高陽性率[5]。

3.4 藥學監護點4：長期大劑量應用抗菌藥物，可能導致真菌的產生

患者3個月前行骨科手術，使用莫西沙星手術預防用藥4 d；1個月前頭痛、發熱，使用頭孢美唑鈉、頭孢西丁、頭孢硫脒和頭孢孟多等不規則治療1個月；入院后，給予大劑量頭孢曲松、萬古霉素治療，屬長期、大劑量應用抗菌藥物，可能是導致局部真菌生長的原因。

真菌通常并非致病菌，當機體免疫力降低、體內微生態失衡時，外源性真菌侵入或內源性真菌大量繁殖而致病。其感染的因素主要包括：免疫功能低下、抗生素使用、醫源性機械缺損、環境因素等[6]。該患者免疫力低下，有外源性手術史、抗生素使用史，在出現局部感染癥狀后使用抗生素是必須的措施。多種因素導致該患者體內的微生態環境失衡，產生真菌。而氟康唑進入腦脊液的量較多，在腦脊液中的藥物濃度為血藥濃度的60%[7]，建議選用該藥。

4 討論

腦脊液漏是由硬膜損傷引起，一旦發現，必須立即采取措施，否則容易引起感染，影響傷口愈合。當出現合并感染時，經驗用藥應使用易透過血腦屏障的藥物，如萬古霉素聯合頭孢曲松或美羅培南。一旦獲得病原學培養的結果，應選擇有針對性的抗菌藥物。鑒于抗菌藥物使用劑量較大，需要同時監測血白細胞、肝腎功能及便常規等。

保守治療除應用抗菌藥物外，還包括加壓包扎、持續蛛網膜下腔閉式引流及口服減少腦脊液分泌的藥物，如醋氮酰胺等。如保守治療無效，應考慮盡早手術清創治療。