局部應用非甾體抗炎藥雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療骨關節炎的調查

田春英，成云芳，吳朝暉

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種退變性疾患，該病起病隱匿，進展緩慢，臨床表現為關節疼痛、僵硬、腫大、畸形及功能障礙。目前，OA 的發病率大幅增高，成為老年人生活質量下降和致殘的重要原因。口服非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是治療OA 的有效藥物，因其具有胃腸道和心腦腎不良反應，外用劑型的開發與使用受到廣泛關注。外用劑型具有局部組織有效濃度高，起效迅速，全身不良反應小等優點，改變了醫護人員對患者的教育和對部分疼痛相關疾病的治療策略。為了解臨床醫師和患者對雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的使用情況，同時了解國內臨床醫生對《中國骨關節炎診治指南》（2007 版）的認知和理解，中國醫藥生物技術協會組織實施了骨關節炎患者疼痛防治知識問卷調查，報告如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

調查入組標準：初發及復診的 OA 患者，年齡不限，無嚴重的腎臟、血液系統疾病，同意接受醫生調查者。

1.2 方法

根據中國醫藥生物技術協會提供的“骨關節炎患者疼痛防治知識問卷調查表”，由各醫院臨床醫生對入選患者的隨訪情況（包括患者基本情況和診斷、近期用藥情況等）進行記錄；4 周后由北京考克瑞醫藥科技發展有限公司對部分患者治療后情況進行電話隨訪和數據處理。

1.3 統計學處理

調查數據應用 SAS8.2 軟件包進行統計分析，采用卡方檢驗，配對秩和檢驗等進行統計學處理，以 P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2011 年 6 月 15 日至 11 月 15 日共收集全國 13 個省市，310 家醫院，20 000 例調查問卷，近 74% 的樣本來自上海、北京、廣東和浙江 4 個省市。其中男性 10984 例，占總調查例數的 54.92%，女性 9016 例，占總調查數的45.08%。患者平均年齡 52 歲，從發病的年齡階段看，40 歲以上的患者占總調查數的 76.7%。患者的病變部位為膝關節、手/腕、頸肩關節、肘、髖骨關節和踝關節等，所占比例分別為 35.8%、20.6%、16.0%、14.7%、5.2% 和 4.1%，多部位合并病變為 3.6%。

2.2 患者就醫行為特點調查情況分析

2.2.1 骨關節炎患者就診科室分布情況 骨關節炎患者就診科室分布較廣，涉及 10 余個臨床科室。超過 2/3 的患者在骨科診室就診，占 68.1%，其次為普通外科 13.3% 和風濕科為 9.3%，其他科室合計不到 10%，具體情況如表 1所示。

表 1 患者就診科室分布

2.2.2 骨關節炎患者實際用藥情況 調查顯示，骨關節炎患者日用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的劑量從 1/4 支到1/2 支不等（表 2）；用藥周期以 2 ～ 4 周最多（表 3）。在接受電話隨訪的患者中，治療過程中能堅持用藥的患者占 63.8%（表 4）。

表 2 患者既往應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的劑量統計

表 3患者既往局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的療程統計

表 4 電話隨訪218名患者用藥情況統計表

2.3 臨床醫生用藥情況分析

2.3.1 推薦用藥周期情況分析 臨床醫生建議骨關節炎患者局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的療程差別較大，其中以2 周的比例最多，其次是 4 周、3 周 和 1 周（表 5）；其中，建議使用 1 ～ 2 周的醫生中，骨科醫生明顯多于其他科室（表 6）。

表 5 醫生建議連續用藥周期的比較

表 6 不同科室醫生建議使用周期分布的比較

2.3.2 推薦用藥周期與患者疼痛程度間的關系 臨床醫生建議局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 1 周的患者中，疼痛較輕的患者比例明顯多于中重度疼痛的患者；而臨床醫生建議局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 4 周以上的患者中，輕、中、重度患者所占比例依次增加（表 7）。通過 χ2檢驗，對不同疼痛強度患者的用藥周期分布進行比較，不同疼痛強度建議使用周期分布不同（P < 0.001），具有統計學差異。

2.4 患者用藥前后疼痛評分（VAS）比較

將視覺模擬量表 VAS 評分作為評價患者用藥前后疼痛緩解的主要指標，評分標準：0 ～ 10 分。0 分：無痛；1 ～3 分：有輕微的疼痛，患者能忍受；4 ～ 6 分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7 ～ 10 分：患者有較強烈的疼痛，疼痛難忍。在接受電話隨訪的患者中，絕大多數患者局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑對減輕骨關節炎引起的疼痛在用藥期內有效。患者用藥前后疼痛變化的比較使用配對秩和檢驗表明變化有統計學意義，P < 0.001（表 8）。

表 7不同疼痛強度患者醫生建議用藥周期分布的比較

表 8 287 名患者用藥前后疼痛評分（VAS）分析

3 討論

目前，骨關節炎（OA）尚不能根治，其臨床治療的首要目標是改善關節功能，緩解臨床癥狀，減輕疼痛對患者生活和工作的影響。局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑能夠有效減輕骨關節炎的疼痛和改善關節的功能，并且發生 NSAIDs相關不良事件的風險較低，是骨關節炎治療方案的一個重要進展。因此，歐美和我國的相關指南均將 OA 的局部外用藥作為骨關節炎藥物治療的首選[1-3]。在歐美和日本，外用NSAIDs 的比例已經達到全部 NSAIDs 用藥的 50% ～70%，而在我國這個比例還在 10% 以下[4]。從本次骨關節炎患者疼痛防治知識問卷調查可以看出，局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑緩解 OA 患者疼痛，在我國已經為骨科和其他科室醫生所接受，特別是在上海、北京、浙江、廣東等省市，使用率較高。

OA是一種慢性病，患者需要長期用藥。現有口服NSAIDs 藥物副作用明顯，不良反應多。然而雙氯芬酸二乙胺乳膠劑直接作用于患處，用藥劑量小，并且局部藥物濃度達峰時間短，其有效成分可以透皮吸收進入到關節滑膜組織，從而減緩急慢性炎癥反應，發揮抗炎和止痛作用。其不會因首過效應引起胃腸道刺激等副作用，或因給藥后早期血漿濃度大于組織濃度引起全身不良反應的情況較少。但由于各類相關指南均未對局部應用NSAIDs的使用周期和劑量有明確的規定，調查發現，臨床醫生在局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑藥物的推薦使用周期和日用劑量上差別較大，且推薦使用的周期和劑量并不都是與患者疼痛的嚴重程度相關。醫生和患者規范使用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑有待進一步加強和提高。本次調查中僅有30%的醫生推薦和12% 的患者連續使用時間在4 周以上。有研究表明局部外用1%雙氯芬酸鈉凝膠（DSG）治療膝關節骨關節炎長達12 個月仍然有效并安全[5]。電話隨訪中僅有63%的患者能夠堅持用藥，其中影響因素有待調查。

按照歐美相關指南和《中國骨關節炎診治指南》（2007版）要求，OA患者在采用口服藥治療前，建議首先選擇局部藥物治療。中、重度疼痛患者可聯合使用外用NSAIDs 藥物與口服NSAIDs 藥物[1,3]。外用 NSAIDs藥物沒有口服NSAIDs 藥物的全身療效，不可能成為其替代品，但外用NSAIDs 藥物可作為口服NSAIDs藥物的局部增效劑，一方面通過減少口服NSAIDs 藥物，降低其發生胃腸道等不良反應的危險；另一方面，對療效不佳的部位加用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，增加局部的治療效果。因此，醫生需要根據患者病情選用不同劑型的NSAIDs，聯合用藥，以達到最佳的治療效果。

由于本次調查采用問卷調查，部分醫生和患者在問卷填寫時未能按要求回答全部問題，造成部分數據缺失，對本次調查的數據完整性有一定影響，需要在今后的工作中予以加強。

[1] National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis:the care and management of osteoarthritis in adults. 2008[2012-08-01].http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG59NICEguideline.pdf.

[2] Zhang W, Doherty M, Leeb BF, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis,2007, 66(3):377-388.

[3] Chinese Orthopaedic Association. China guideline for the diagnosis and treatment of osteoarthritis. 2007 ed. Chin J Orthop, 2007, 27(10):793-796. (in Chinese)中華醫學會骨科學分會. 中國骨關節炎診治指南. 2007版. 中華骨科雜志, 2007, 27(10):793-796.

[4] Jiang XN. The preferred medication for pain relief. Home Med,2010(11):15. (in Chinese)蔣肖男. 止痛首選外用藥. 家庭醫生, 2010(11):15.

[5] Peniston JH, Gold MS, Alwine LK. An open-label, long-term safety and tolerability trial of diclofenac sodium 1% gel in patients with knee osteoarthritis. Phys Sportsmed, 2011, 39(3):31-38.