心肌缺血再灌注心律失常的治療研究進(jìn)展

李輝 趙艷芝

1.北京市順義區(qū)疾病預(yù)防與控制中心，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)教研室，北京 101300

心肌缺血再灌注心律失常的治療研究進(jìn)展

李輝1趙艷芝2▲

1.北京市順義區(qū)疾病預(yù)防與控制中心，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)教研室，北京 101300

冠心病、心肌梗死等常見疾病是由心肌缺血引起的，最有效的治療方法就是對缺血心肌進(jìn)行再灌注，而再灌注可引起缺血再灌注損傷，其中再灌注心律失常是其主要表現(xiàn)之一。再灌注心律失常與缺血引起的心律失常治療有些不同，目前臨床及實(shí)驗(yàn)室對再灌注心律失常的治療不斷有新的研究發(fā)現(xiàn)。本文就再灌注心律失常的治療進(jìn)展作一綜述。

缺血再灌注；心律失常

心肌缺血后最有效的治療方式是恢復(fù)心肌血流灌注，但再灌注會(huì)導(dǎo)致可逆性缺血損傷加重，或使其轉(zhuǎn)化為不可逆性損傷，這種現(xiàn)象稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）。再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）是MIRI中的一種主要表現(xiàn)形式，再灌注心律失常表現(xiàn)形式多樣，常見室性早搏（ventricularextrasystole，VE）、室性心動(dòng)過速（ventricular tachycardia，VT）及心室顫動(dòng)（ventricularfibrillation，VF）等快速心律失常，還有竇性心動(dòng)過緩、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯等慢性再灌注心律失常。在引起再灌注心律失常的機(jī)制中，鈣超載[1]、自由基增加[2]、細(xì)胞外K+離子增多等均是引起再灌注心律失常的原因。再灌注心律失常與缺血導(dǎo)致的心律失常的治療有些不同。臨床及實(shí)驗(yàn)室中對再灌注心律失常的治療方法很多。

1 針對鈣超載的治療方法

鈣超載是引起再灌注損害的主要原因之一，防止鈣超載是近來防治再灌注損傷的研究熱點(diǎn)，故應(yīng)用Ca2+拮抗劑和通道抑制劑防止或減輕鈣超載可抑制再灌注心律失常。臨床上多應(yīng)用硝苯地平[3]選擇性地抑制鈣離子流向竇房結(jié)和房室結(jié)的結(jié)區(qū)內(nèi)，從而降低自律性，使心率減慢。倍他尼定和地爾硫卓也能有效控制快速再灌注心律失常。Tosaki等[4]證明美托洛爾可阻斷慢鈣通道，消除鈣超載及觸發(fā)性心律失常的離子基礎(chǔ)，降低心肌細(xì)胞的興奮性及自律性，消除折返及心律失常的發(fā)生。但不是所有能抑制鈣超載的藥物均能治療再灌注心律失常。Miyamoto等[5]發(fā)現(xiàn)KB-R7943{2-[2-[4-（4-nitrobenzyloxy）phenyl]ethyl]isothiourea methanesulfonate}通過抑制Na+-Ca2+交換只能治療缺血導(dǎo)致的心理失常，而對再灌注心律失常沒有作用。

2 針對氧自由基的治療

心肌缺血再灌時(shí)因?yàn)榫€粒體氧化磷酸化障礙，中性粒細(xì)胞呼吸爆炸，黃嘌呤氧化酶的催化導(dǎo)致再灌注組織中氧自由基生成過多[6]。Jennings等[7]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了氧自由基在再灌性心律失常的發(fā)生中起著重要的作用。謝梅林等[8]發(fā)現(xiàn)懈皮素通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少氧自由基的生成，使再灌注心律失常發(fā)生率減少，嚴(yán)重程度減輕。

3 鈉離子通道阻斷劑

心肌梗死患者在再灌注的情況下常發(fā)生致死性的心律失常，如室顫，臨床上通常應(yīng)用利多卡因進(jìn)行搶救[9]。利多卡因在低劑量時(shí)促進(jìn)K+外流，但在治療劑量時(shí)主要是通過阻滯鈉通道，抑制鈉離子內(nèi)流，保持膜穩(wěn)定作用，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期，起到抗快速性再灌注心率失常的作用。Mustonen等[10]證明鹽酸普魯卡因能有效降低再灌注引起的室顫。1995年Komori等[11]通過急性冠脈綜合征實(shí)驗(yàn)證明，比地索胺（SC-40230）能有效減少嚴(yán)重危及生命的室性心律失常的發(fā)生，同時(shí)也證明了美西律具有相同的作用，只是比SC-40230弱一些。

4 β-受體阻滯劑治療

不同β-受體阻滯劑對再灌注心律失常的影響不一樣，Tosaki等[12]研究認(rèn)為美托洛爾除了可通過阻斷慢鈣通道對抗再灌注心律失常外，同時(shí)還能通過阻斷β腎上腺素受體，降低心肌細(xì)胞的興奮性及自律性，消除折返及快速心律失常的發(fā)生。而多巴胺、異丙腎上腺素在臨床上多應(yīng)用于慢性再灌注心律失常[13]。Naito等[14]研究結(jié)果表明β-受體阻滯劑普萘洛爾只對由缺血引起的心律失常有作用，而對再灌注心律失常沒有明顯的作用。

5 延長動(dòng)作電位時(shí)程控制再灌注心律失常

通過延長動(dòng)作電位時(shí)程來控制再灌注心律失常的藥物屬于抗心律失常藥中第三類鉀離子通道阻斷劑。通常甲狀腺功能失調(diào)的患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常時(shí)，以胺碘酮為代表性用藥。Samantaray等[15]發(fā)現(xiàn)再灌注心律失常出現(xiàn)室顫時(shí)也可應(yīng)用胺碘酮，效果較好。但因?yàn)榘返馔嬖诜巍⒛I、肝毒性，靜脈輸注易引起靜脈炎等副作用，臨床應(yīng)用逐漸減少。E-4031[16]、MS-551[17]等均可通過延長動(dòng)作電位時(shí)程而對缺血再灌注心律失常有保護(hù)作用。但這些藥物在臨床中應(yīng)用較少。

6 M受體阻斷劑

右冠狀動(dòng)脈分布范圍的心肌有著豐富的迷走神經(jīng)纖維支配，當(dāng)受到刺激后，副交感神經(jīng)的興奮性增加，交感神經(jīng)的興奮性減弱，易通過Bezold-Jarisch反射產(chǎn)生低血壓和心動(dòng)過緩[18]。阿托品通過阻斷外周M膽堿受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心率加速，加速程度取決于迷走神經(jīng)對心臟抑制張力的高低，同時(shí)能拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯[19]。Yao等[20]發(fā)現(xiàn)M受體阻斷劑山莨菪堿也可使灌注心律失常的發(fā)生明顯減少。

7 其他藥物

王陽等[21]通過實(shí)驗(yàn)證明腺苷能拮抗再灌注心律失常，可能與腺苷的抗氧化作用相關(guān)。Hanouz等[22]通過實(shí)驗(yàn)證明異丙酚對心肌缺血再灌的心律失常也有保護(hù)作用。

8 缺血預(yù)適應(yīng)

Murry等[23]首先觀察到狗心肌在短暫不致命的缺血后，對隨后持續(xù)性較嚴(yán)重的缺血和再灌注性損傷，不但不會(huì)加重其損害，反而會(huì)增強(qiáng)心肌對缺血性損害的抵抗，從而起到保護(hù)作用，稱之為缺血預(yù)適應(yīng)，簡稱預(yù)適應(yīng)（ischemic precondition，IPC）。后來有學(xué)者報(bào)道IPC除明顯降低犬和大鼠缺血后心律失常發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，還可以減輕大鼠和犬的再灌注心律失常的嚴(yán)重程度[24]。雖在實(shí)驗(yàn)室中證明IPC可對抗再灌注心律失常，但在臨床治療中操作性較差。

9 缺血后適應(yīng)

目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究認(rèn)為，心肌缺血后適應(yīng)（myocardial ischemic postconditioning，MIP）不僅可以減輕再灌注損傷，減少心肌壞死范圍，而且可減少再灌注心律失常的發(fā)生[25]。由于目前的研究多來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及小樣本單中心臨床研究，又缺乏統(tǒng)一的臨床操作規(guī)范，所以MIP對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)。但MIP為限制心肌梗死面積、降低心肌梗死后室顫閾和室顫發(fā)生率，提供了新思路和新途徑。

10 中藥

心律失常在中醫(yī)學(xué)中屬于“心悸”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，心悸的病機(jī)主要包括虛實(shí)兩個(gè)方面。虛者為氣血陰陽虧損、心神失養(yǎng)所致；實(shí)者為痰火擾心、水飲凌心及疲血阻脈、氣血運(yùn)行不暢而引起。虛實(shí)之間可以相互夾雜或轉(zhuǎn)化，臨床上多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。治療原則以補(bǔ)益氣血、調(diào)理陰陽和活血化瘀、化痰滌飲為主。再灌注心律失常是心律失常中的一種特殊類型，它是心肌缺血再灌注損傷的病理結(jié)局及臨床表現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀是缺血再灌注心律失常的基本病理過程，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)血、活血化瘀為主。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥對再灌注心律失常的研究也逐漸興起，如粉防己堿[26]、當(dāng)歸注射液[27]、益母草注射液[28]等通過實(shí)驗(yàn)均已證明具有治療再灌注心律失常的作用。

再灌注心律失常是缺血性疾病再灌注時(shí)常見的主要癥狀，通常在再灌注后很快發(fā)生，有時(shí)甚至危及生命，因此再灌注心律失常的治療至關(guān)重要，針對不同類型的心律失常和患者要合理用藥，而且再灌注心律失常與心肌缺血引起的心律失常治療有不同，希冀通過本綜述為臨床再灌注心律失常的治療選擇提供參考。

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Research progress of treatment on m yocardial ischem ia-reperfusion arrhythm ia

LIHui1 ZHAO Yanzhi2▲
1.Disease Prevention and Control Center of Shunyi District of Beijing City,Beijing 101300,China;2.Department of Physiology and Pothophysiology,Yanjing Medical College,Capital Medical University,Beijing 101300,China

Coronary heart disease,myocardial infarction and the other common heart diseases are caused by myocardial ischemia,themost effective treatmentmethod to these diseases ismyocardial reperfusion,butmyocardial ischemia-reperfusion injury will be caused by reperfusion,and reperfusion arrhythmia is one of themain manifestations of reperfusion injury.The treatment on reperfusion arrhythmia is somewhat different from the treatment on ischemia arrhythmias.The treatment of reperfusion arrhythmias is continuously innovative in clinical and laboratory at present.This papermainly summarizes the research advance about the treatment on reperfusion arrhythmia.

Ischemia-reperfusion;Reperfusion arrhythmia

R972.2

B

1673-7210（2012）11（b）-0153-03

首都醫(yī)科大學(xué)2011年教育提高質(zhì)量項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：1000950306-1）；首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院2011年度科研自然基金（項(xiàng)目編號：11QD003）。

▲通訊作者

2012-07-19 本文編輯：馮婕）