不可切除的結腸直腸癌肝轉移治療方案的進展

薛霧松 周春宇 劉會良 門斯燁 余 文* 楊成城 吳 偉

（北京中醫藥大學東方醫院普通外科，北京 100078）

1 介 紹

結腸直腸癌（CRC）在世界范圍內都是影響健康的一大難題。在確診CRC時有約半數患者已經出現轉移，其中有20%~25%是同時性肝轉移，約60%為異時性肝轉移[1]，至少有1/3的患者只有肝轉移，結腸血流通過門靜脈向肝臟回流可以解釋肝轉移為何如此多見。

目前根治CRC肝臟局限性轉移灶是完全有可能的，而且肯定需要手術干預。已經有文獻報道多學科治療可以改善CRC的預后[2]。在過去10年間隨著手術技術的發展，越來越多的患者接受了肝轉移灶切除術，術后恢復明顯改善，5年生存率提高到50%，10年生存率提高到17%[3]。然而，在確診CLM時已經有約80%的患者轉移灶是不可切除的，如果不進行肝轉移灶切除，5年生存率是非常低的。對于這類患者，全身化療（或聯合生物治療）與局部治療（聯合全身化療）可以將平均生存期提高到20個月以上[4,5]。本文將討論全身化療（或聯合生物治療）聯合肝臟局部治療將不可切除的CLM病灶轉變為可切除病灶。另外，當前的分期系統并不能反映出轉移性結腸直腸癌（mCRC）的這種變化，已經有不少研究建議采用新的分期系統將CLM的轉移灶切除問題納入分期標準[6]。

2 全身化療方案的轉換

氟嘧啶類，特別是5-氟尿嘧啶（5FU）成為CRC全身化療的基本藥物已經超過了50年。最佳給藥方式是先靜脈快速注射，然后靜脈持續滴注48h，同時聯合靜脈快速注射生物調節劑甲酰四氫葉酸（LV）。額外添加伊立替康或奧沙利鉑的5FU/LV方案，即FOLFIRI和FOLFOX，可以將治療反應率增加到50%以上，總生存期中位數超過20個月[7]。GERCOR研究顯示，FOLFOX組肝轉移灶切除率為22%，而FOLFIRI組為9%（P=0.02）[8]。另有研究表明，FOLFOX組肝轉移灶切除率為4.4%，FOLFIRI組為5.1%[9]。還有研究發現使用口服5FU前體藥物卡培他濱替換5FU/LV，聯合奧沙利鉑（XELOX方案）并不比FOFLOX效果差[10]。有研究顯示，包含奧沙利鉑或伊立替康的現代化療方案可以將不可切除的CLM降期，提高肝轉移灶切除率和長期生存率（5年生存率可達33%-50%）[8]。

對于不可切除的CLM患者，有一項回顧性研究發現，孤立的CLM（r=0.06，P=0.002）灶和非選擇性患者（r=0.74，P＜0.001）與治療反應率和轉移灶切除率直接相關[11]。研究人員認為，根治CLM的策略應該關注肝轉移灶切除率，而非傳統的治療反應率或無進展生存期，這些在姑息性治療中意義更大。化療后進行肝轉移灶切除術的5年生存率已經接近于最初就進行肝轉移灶切除術的患者。因此有人提議對CLM進行新的分級，在診斷時就將患者分為可切除和不可切除[12]。值得注意的是，在最初可以切除的CLM患者中，影像學上出現進展可能并不是預后不良的預測因素，其它變量，如手術切緣和對新輔助治療的病理學反應可能顯得更為重要[13]。

Adam等對148例最初不可切除的CLM患者進行了相關研究，通過全身化療，隨訪將近10年，最后報告了16%的“治愈率”[14]。Falcone等則比較了FOLFOXIRI和FOLFIRI方案的療效，發現前者肝轉移灶切除率更高（36%比12%，P=0.017），通過多變量分析顯示，只有FOLFOXIRI方案是達到R0切除的獨立預測因素（HR=3.1；95%CI 1.2-7.9；P=0.018）[15]。一項超過16年（1990-2006年）的大型多中心回顧性系列研究結論提示，采用序貫化療和肝轉移灶切除術改善了mCRC的預后[16]。

3 全身化療-生物治療的轉換

由于術前治療反應率、轉移灶切除率和隨后的總生存率直接相關，因此可以假定如果提高治療反應率可以使轉移灶切除率增加，進而提高遠期生存率，目前已經聯合應用生物制劑和細胞毒性化療藥物來證實上述假說。

貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，已經證實在現代全身化療的同時輔助應用是可行的。應用依立替康和5FU（IFL）的臨床實驗顯示，加入貝伐珠單抗可以將總生存期中位數由15.6個月增加到20.3個月（P＜0.001）[17,18]。到目前為止規模最大的一項臨床實驗（共計1400名研究對象）結果顯示，在FOLFOX或XELOX方案中加入貝伐珠單抗，與沒有加入相比，總生存期僅增加1.2個月（P=0.77），治療反應率相近，肝轉移灶切除率由4.9%增加到6.3%[17]。BEAT實驗是一項非隨機前瞻性研究，評價了在5FU/LV、FOLFIRI、FOLFOX或XELOX化療方案中聯合應用貝伐珠單抗作為一線用藥治療mCRC的安全性和有效性[19]，結果顯示聯合用藥組的無進展生存期（PFS）中位數為10.8個月，總生存期中位數為22.7個月。這一結論與另一項美國大型臨床研究BRiTE中有關貝伐珠單抗在進展期CRC患者中的應用相一致，其PFS中位數為9.9個月，總生存期中位數為22.9個月[18]。有研究發現術前應用以依立替康或奧沙利鉑為基礎的化療，無論是否聯合應用貝伐珠單抗，都會提高可切除的CLM的病理反應率，從而提高生存率[20]。這使得有人提議將病理反應率作為CLM切除術后一種新的研究指標[20]。不過，盡管在不同研究中真正可切除性還沒有標準定義，回顧性研究與Ⅱ-Ⅲ期臨床研究的比較還存在困難，貝伐珠單抗加入到現代化療方案中似乎并沒有提高CLM轉移灶的切除率。有研究發現，加入貝伐珠單抗后，雖然毒性反應無明顯增加，但肝轉移灶切除率也沒有明顯提高[21]。

西妥昔單抗是一種抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體。Ⅱ、Ⅲ期隨機臨床實驗已經證實，在現代全身化療中加入西妥昔單抗，對于KRAS基因野生型（wt）腫瘤可以增加治療反應率和肝轉移灶切除率[5,22]。在CRYSTAL實驗中，KRAS wt患者在FOLFIRI方案中聯合西妥昔單抗治療使治療反應率由43%增加到59%（P=0.004），在僅有肝轉移的患者中肝轉移灶切除率由4.5%增加到9.8%，總生存期中位數由21.0個月增加到24.9個月（P＜0.05）[5]。在CELIM Ⅱ期隨機臨床實驗中，無論是FOLFOX還是FOLFIRI方案中聯合西妥昔單抗治療都會使KRAS wt患者的治療反應率增加到70%，使可切除率從32%增加到化療-生物治療的60%[22]。對于非KRAS選擇的患者，治療反應率在FOLFOX組為62%，FOLFIRI組為57%。肝轉移灶切除率在兩組中分別為38%和30%。對于EGFR單克隆抗體將最初不可切除的CLM轉變為可切除的能力，還需要進一步的研究來證明。美國醫學研究委員會（MRC）的COIN實驗比較了FOLFOX和XELOX方案中聯合應用西妥昔單抗治療的效果，結果顯示對于KRAS wt患者聯合方案在總生存期和無進展生存期方面沒有明顯優勢[23]。

由于多數化療-生物治療臨床實驗中關于長期生存期的結果并不明確，還無法確定生物制劑在肝轉移灶切除中聯合全身化療的作用，另外尚不清楚應該首先使用哪種生物制劑為佳。對于存在KRAS突變的患者不應使用EGFR抗體。Van Cutsem等發現，KRAS wt腫瘤和BRAF wt腫瘤分別經過FOLFIR/西妥昔單抗或FOLFIRI治療后，總生存期中位數分別為25.1個月和21.6個月[24]。對于可切除的CLM而言，如果是KRAS wt型，采用EGFR抗體或貝伐珠單抗聯合化療都是可以的。腫瘤和白血癥研究B組（CALGB）西南腫瘤組第80405項臨床實驗是一項關于最佳化療方案的Ⅲ期隨機臨床實驗，內容包括對不可切除的CLM患者采用FOLFOX或FOLFIRI，聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗，探討哪種生物制劑可以提供最佳的轉換[25]。然而有隨機臨床實驗發現，全身化療聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗會增加毒副作用[26]，因此第80405項臨床實驗中有關于此的部分不得不停止進行。同樣，考慮到在EORTC團體第40983項研究[27]中發現術前應用FOLFOX可以改善無進展生存期，在CLM肝轉移灶切除術后“輔助應用”FOLFIRI也就沒有什么價值了[28]，而且加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗的輔助治療也沒有任何意義，讓我們拭目以待CALGB 80405實驗的結果吧。

目前還沒有數據表明帕尼單抗聯合化療對肝轉移灶切除率的影響。PRIME實驗只進行了單獨應用FOLFOX方案與聯合帕尼單抗治療的比較，發現治療反應率分別為48%比55%（P=0.07）[29]。而CRYSTAL實驗中顯示聯合應用和單獨應用的總生存期中位數分別為23.9個月和19.7個月（P=0.07），無進展生存期（PFS）分別為9.6個月和8.0個月（P=0.02）。對于多種抗體的聯合應用，即EGFR抗體和貝伐珠單抗與化療聯合應用，目前有Ⅲ期實驗對此進行了研究，顯示沒有明顯的益處，且會增加毒副作用[26]。因此目前不推薦生物制劑，如西妥昔單抗或帕尼單抗，與貝伐珠單抗和化療聯合使用。同時貝伐珠單抗聯合化療在輔助治療中并沒有提供額外的益處[30]。到目前為止，對CLM切除后化療-生物制劑治療的效果還沒有明確的結論。

4 HAI和全身治療的轉換療法

HAI FUDR/地塞米松（Dex）治療可以很安全和有效的與全身使用（SYS）奧沙利鉑和（或）依立替康為基礎的化療方案聯合應用。在一項研究中，49名患者接受了HAI FUDR/Dex聯合SYS IROX方案的治療，治療反應率為93%，有47%的患者接受了肝轉移灶切除術[4]。大多數肝轉移灶不可切除，98%為雙葉受累，85%侵及血管。先前接受過治療的患者總生存期中位數為35個月，接受過化療的則為50.8個月。有一項回顧性研究中應用HAI FUDR/Dex聯合SYS化療治療先前治療過的不可切除的CLM患者，結果發現可以提高治療反應率和肝轉移灶切除率[31]。增加HAI治療并沒有明顯增加3-4級副反應的發生率。Kemeny等的研究也表明，HAI作為一線治療方案可以延長患者的生存期[4]。

5 結 論

CLM轉移灶的切除是大多數CLM患者所有治療策略中的最終目標，部分患者目前已經達到長期存活甚至是治愈。鑒于大部分患者最初肝轉移灶是不可切除的，因此通過化療來降期治療以使肝轉移灶可以切除。不少研究已經顯示，這類患者的預后與開始時轉移灶就可以切除患者的預后相似。

多項大型回顧性臨床研究和前瞻性Ⅱ期臨床實驗證實，對于不可切除的CLM患者，全身化療可以提高治療反應率、肝轉移灶切除率，延長生存時間。生物制劑，特別是在表達KRAS wt的患者中應用西妥昔單抗，可以進一步提高治療反應率和轉移灶切除率。目前還未有研究報告接受肝轉移灶切除術且聯合應用生物制劑治療的長期生存結果。在化療基礎上聯合應用生物制劑所帶來的益處并沒有像預期的那樣好。

在治療進展期CRC中，和全身化療相比，HAI FUDR/Dex可以提高治療反應率。Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗和回顧性研究顯示，在治療最初不可切除的CLM患者時，聯合應用現代全身化療，即FOLFOX和FOLFIRI，HAI FUDR/Dex可以進一步提高治療反應率和肝轉移灶切除率，同時還會提高無進展生存期和總生存期。另外，仍然需要比較HAI治療聯合現代全身化療與單純現代全身化療或化療-生物治療的隨機臨床實驗結果。

隨著手術技術和術后治療的改進，近10~15年間mCRC治療的最大進展就是通過化療將最初不可切除的CLM轉變為可以切除，從而延長患者的生存期。多學科綜合治療使之成為可能。

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