視皮層可塑性的分子生物學研究進展

姚軍平 祝芹芳

（武漢科技大學臨床學院眼科，湖北 武漢 430080）

視皮層可塑性的分子生物學研究進展

姚軍平 祝芹芳

（武漢科技大學臨床學院眼科，湖北 武漢 430080）

視皮層在發育的過程中存在“敏感期”，具有可塑性。對視皮層可塑性的研究已持續了近半個世紀，眾多的研究成果已證實谷氨酸受體、神經營養因子、皮層內抑制因素、細胞內信號傳遞系統、細胞外環境等因素在視皮層可塑性的發育過程中發揮了重要的作用，其作用機制也為臨床上治療弱視及其他基于視皮層損害的視覺障礙性疾病提供了理論依據，現將視皮層可塑性的分子生物學研究文獻綜述如下。

視皮層；可塑性；關鍵期；眼優勢柱

視皮層的發育在出生后一定時期內會受到視覺經驗的顯著影響，稱為關鍵期。在可塑性關鍵期內視覺經驗能對視皮層產生持久而廣泛的作用。動物實驗研究已證實，在視皮層可塑性關鍵期內縫合一眼（單眼剝奪），縫合眼對視皮層的刺激將減少，從而導致縫合眼的皮層代表區縮小，而未縫合眼的視皮層代表區將增多[1]。單眼剝奪后，剝奪眼的視力和對比敏感度不能良好發育，從而形成弱視，它的深度覺也將喪失。深度覺的喪失與視皮層雙眼反應細胞的缺失有關，而弱視形成的原因與皮層中對剝奪眼反應的神經元的數量下降和感受野的缺失有關。視皮層中眼優勢柱的變化不能完全解釋弱視的成因，眼優勢柱的可塑性和視覺的發育可能是以不同的細胞機制為基礎的[2]。關鍵期和視功能的成熟具有密切的關系，在不同的物種中，包括嚙齒類動物、猴、人類，其單眼剝奪關鍵期終結時間大致和視力發育完成時間相符[3]，提示視功能的發育和眼優勢柱可塑性的下降是視皮層成熟這一過程的兩個方面。視覺經驗促進和維持了視皮層內部環路，視皮層隨年齡增長其可塑性下降。成年視皮層仍然可對經驗作出可塑性改變，如在視網膜損害[4]情況下視皮層的變化，但其影響已遠遠小于幼年時期。成年斜視造成的單眼剝奪對眼優勢柱沒有影響，而關鍵期終結后弱視的恢復也是極其有限的。對視覺可塑性的持續研究已有近半個世紀，已證實N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體、神經營養因子、皮層內抑制因素、細胞內信號傳遞系統、細胞外環境等因素參與了視皮層可塑性的發育過程。

1 N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體

NMDA受體與視覺可塑性有關。NMDA 受體的表達受到電刺激活動的調節。NMDA受體亞單位隨視皮層發育及關鍵期進展而變化，其2B亞單位減少，2A亞單位增多，NMDA受體介導的興奮性突觸后電流隨發育逐漸縮短時程，這種變化平行于突觸可塑性的降低[5-6]。對貓暗飼養能延長可塑性關鍵期，同時也推遲NMDA功能的發育性下降[7]。用不同的NMDA受體拮抗劑阻斷NMDA受體，在不影響視覺反應的情況下能阻斷單眼剝奪效果[8-9]，這些研究都表明NMDA受體參與了視覺發育可塑性。

2 神經營養因子

有研究表明神經營養因子在關鍵期內控制著視皮層可塑性。外源性的神經營養因子能明顯影響視皮層眼優勢可塑性的改變[1]。過表達腦源性神經營養因子 （BDNF）的小鼠，其視力的發育、眼優勢的進程和突觸的可塑性發育都加速。神經營養因子的產生和釋放依賴電活動，神經電活動產生的營養因子又能反過來影響神經電活動和突觸傳遞，這種調節活動可發生在突觸前、后水平[10-12]。局部應用神經營養因子是治療神經系統疾病的一種可能的方法。但有關實驗證實神經營養因子對皮層神經元正?；顒佑胁恍〉母蓴_，神經營養因子的應用可能會導致不可預知的副作用[13]。

3 皮層內抑制因素

皮層內抑制因素對視皮層經驗依賴性可塑性非常重要。GABA合成酶（GAD65）缺乏的轉基因小鼠，視皮層眼眼優勢柱可塑性對單眼剝奪沒有反應。但視皮層內給予GABA遞質后，其眼優勢柱可塑性又可恢復正常。過表達BDNF的小鼠，視皮層中GABA介導的抑制過程加速，而其可塑性關鍵期也過早關閉了[14-15]。

4 皮層可塑性的胞內信號

很多實驗都已證實單眼剝奪時眼優勢柱的漂移需要三種激酶：依賴環磷酸腺苷的蛋白激酶（PKA），胞外信號調節激酶（ERK）及Ca2+/鈣調素依賴的蛋白激酶II（CaMKII）。PKA，ERK 和 CaMKII被激活后將作用于胞漿和胞核。PKA，ERK及 CaMKII三者激活的信號通路不同，下游目標物不一樣，但三者被阻斷后卻都能抑制單眼剝奪后的眼優勢柱漂移[16-19]。

5 基因表達

在視皮層可塑性的變化過程中首先是改變突觸的效能，突觸效能的改變不需要合成新的蛋白質，然后就會發生神經通路的長時程改變，而神經通路的長時程改變則需要基因的表達和新蛋白的合成[20]。而激酶活化肯定會導致基因的表達，可能是通過轉錄因子的活化來實現的。有不少轉錄因子都受到視覺活動的調節，如早生長反應因子1（egr1/zif 268）[21-22]。研究發現眼優勢的移動需要CREB的激活[23]，說明轉錄因子在視皮層可塑性變化中是必需的。而PKA、ERK就是CREB的激活物，CREB的另一個激活物是Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶IV（CaMKIV），但其在視覺系統中的作用現在還不清楚。研究發現ERK的活化依賴于cAMP-PKA信號系統，ERK的磷酸化被完全阻斷后，CRE介導的基因表達將被抑制[24-25]。

6 細胞外環境

前述的信號傳導機制的下游效應遠沒有明了，然而最新的進展表明必須除去細胞外環境中存在的某些因子才能修改視皮層環路。在單眼剝奪動物視皮層中發現組織纖溶酶原激活物（tPA）的纖溶作用是增加的[26]。tPA被敲除的小鼠，單眼剝奪不能導致視皮層眼優勢的漂移，但如果補充外源性的tPA后，則單眼剝奪又可以使其視皮層眼優勢柱發生移動。因為tPA作用的下游目標蛋白分子很多，如膜受體和細胞粘附分子，生長因子及基質蛋白（細胞外）等，目前還不能明確tPA影響視皮層可塑性的具體途徑。但最近的資料提示至少有一部分視皮層的可塑性抑制作用是由細胞外基質成分產生的。 硫酸軟骨素蛋白多糖 （CSPGs）為一種糖蛋白，是中樞神經系統細胞外基質的主要成分。這些分子由一個核心蛋白和許多硫酸軟骨素粘多糖鏈組成。CSPGs 在中樞神經系統中的表達很豐富，它們的主要作用是形成屏障。發育成熟的動物，其中樞神經系統內的CSPGs形成格子樣結構，從而形成神經元周圍網（PNNs）。視皮層中PNNs的形成始于發育晚期，在可塑性關鍵期結束后才完成[27]。暗飼養延長了眼優勢柱可塑性的關鍵期，同時也阻止了PNN的形成[28]。

7 小 結

視皮層可塑性問題是當前神經科學和視覺科學的熱點和難點問題之一。對視皮層可塑性機制的研究可為弱視提供新的治療手段，因視皮層為中樞神經系統的一部分，對其可塑性機制的闡明，也可為中樞神經系統損傷后的修復提供新的思路。自從Hubel和Wiesel于1962用單細胞的微電極紀錄結合某些特殊的組織學技術，發現視皮層眼優勢柱現象以來，對視皮層眼可塑性的研究已持續了近半個世紀，但對它的認識仍很膚淺，仍有許多問題還有待解決，最終揭示視皮層可塑性的秘密還需要時間和研究資料的積累。

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