幾種毒劇中藥治療消化道惡性腫瘤的研究進展

陳 亮

（天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300193）

有毒中藥自古有記載，《神農本草經》將中藥分成上中下三品，并云“下藥，一百二十五種，為佐使。主治病，以應地。多毒，不可久服。欲除寒熱邪氣，破積聚，愈疾者，本下經?！毕缕匪幎酁橛卸局兴帲髦伟Y瘕積聚，癰疽惡瘡，并有解毒殺蟲等功效，臨床應用中屢見有毒中藥對惡性腫瘤的治效驗案，現代研究中也發現很多有毒中藥具有抗腫瘤活性。本文擬選幾種代表性毒劇中藥，就其近年來治療消化道惡性腫瘤的研究進展作一綜述。

1 砒霜（As2O3）

《日華子本草》始載砒石，有大毒，主含三氧化二砷，為天然產含砷礦物砷華、毒砂或雄黃等礦石的加工制成品又名信石，其升華精制品即砒霜?！侗静菥V目》記載其功效曰“除鼻勿喘積痢爛肉，蝕瘀腐瘰疬”又“蝕癰疽敗肉，枯痔殺蟲”。

1.1 食管癌

譚立軍等[1]發現As2O3能誘人食管癌細胞株的凋亡，且發現As2O3誘導人食管癌細胞凋亡不依賴Fas/FasL的啟動，而直接作用于線粒體，活化Caspase-3導致凋亡[2]。鄧友平等[3]觀察發現Ec109細胞經As2O3處理后，光學顯微鏡下可見到明顯的凋亡細胞，細胞凋亡原位檢測發現DNA斷裂，Western blot檢測表明c-myc基因的表達下降。石熠慧等[4]發現As2O3對食管癌EC1.71，胃癌7901有明顯的促凋亡作用，形態上出現典型的凋亡改變，流式檢測有20%左右的凋亡百分率。但實體瘤的調亡百分率明顯低于NB4細胞。

1.2 胃癌

蔡明等[5]實驗證實了As2O3能明顯抑制腫瘤細胞的生長，而且呈顯著的濃度-作用時間依賴性。發現As2O3給藥早期就可以發揮對人胃癌MKN-28細胞的生長阻滯作用。顧琴龍等[6]發現低濃度As2O3有誘導胃癌細胞株分化作用，但不能完全逆轉癌細胞的惡性生物學特性。劉少龍等[7]研究可見2μmol/LAs2O3+照射組和5μmol/LAs2O3+照射組都較單純照射組的細胞存活率有所下降，且與單純照射組比較差異有顯著性（P＜0.0l）。

1.3 大腸癌

姚和瑞等[8]發現As2O3能明顯抑制大腸癌細胞株SW620的生長，其作用呈劑量及時間依賴性。進一步的實驗結果提示As2O3作用后，隨其濃度升高，SW620細胞系PCNA（周期素）陽性細胞數逐漸下降。蔡洪培等[9]發現表阿霉素、低劑量As2O3與對照組相比可明顯抑制裸鼠腹水的生長，延長生存期（P＜0.01），中高劑量As2O3除上述作用外還可通過誘導腫瘤細胞凋亡，消除腹腔內腫瘤細胞，抑制腹水生成，并使裸鼠壽命明顯延長。郁寶銘等[10]觀察發現As2O3誘導的LoVo細胞死亡呈現凋亡特征，研究表明隨著藥物作用時間延長，凋亡細胞比例逐漸增加。As2O3在低濃度時主要干擾細胞在S期的通過，高濃度時則選擇性誘導S期細胞凋亡。

2 斑 蝥

為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的全體，有大毒，首載于《神農本草經》“主寒熱、鬼注蠱毒、鼠瘺、惡創疽，蝕死肌，破石癃。”斑蝥素是其主要成分，近年相繼合成了多種斑蝥素衍生物，如斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等。這些化合物較斑蝥素毒性明顯降低，藥理作用更加明確。

2.1 食管癌

白學章等[11]將老年食管癌放療患者隨機分為單放組，及復方斑蝥注射液（人參、黃芪、刺五加、斑蝥）加放療的綜合組。結果綜合組在近期有效率，1年生存率，急性血液毒性發生率上均優于單放組，統計學有差異性。李保慶等[12]觀察術前應用斑蝥酸鈉誘導的食管癌患者腫瘤細胞凋亡率為（8.30±2.32）%，高于對照組（4.99±2.14），且實驗組G0/G1期細胞減少，G2/M期細胞明顯增多。梁楓等[13]發現，斑蝥酸鈉作用24h致食管癌細胞出現明顯生長抑制現象，大劑量組可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細胞對照組相比差異有顯著性意義。

2.2 胃癌

成浩等[14]實驗表明去甲斑蝥素對人胃癌SGC-7901細胞增殖有抑制作用，隨濃度升高、時間延長，作用增強，呈劑量—時間依賴關系。梁楓等[15]發現斑蝥酸鈉作用24h致胃癌細胞出現明顯生長抑制現象，可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細胞對照組相比有顯著差異性，細胞生長阻斷在G1期。進一步分析斑蝥酸鈉處理前后人胃癌細胞BGC823中Bcl-2，p53基因表達的變化。發現不同劑量斑蝥酸鈉作用24h均可使Bcl-2，p53基因在人胃癌細胞BGC823中的表達下降。認為斑蝥酸鈉可抑制Bcl-2，p53基因在人胃癌細胞BGC823中的表達[16]。

2.3 結腸癌

王軍輝等[17]用FOLFOX4方案加斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療晚期結腸癌患者，常規化療的對照組僅用FOLFOX4方案，結果治療組總有效率、治療前后Karnofsky評分、及毒副作用方面明顯優于對照組。曾柏榮等[18]以仙蝥抗癌片（由西洋參、天仙子、斑蝥、山慈菇、莪術等組成）治療中晚期消化道惡性腫瘤患者，并與單純化療作對照。結果表明仙蝥抗癌片抗癌抑瘤作用與化療基本相同，但仙蝥抗癌片能改善臨床癥狀，尤具明顯鎮痛作用，且能提高患者免疫功能，穩定生存質量，對患者血象無明顯毒副作用。翁欣然等[19]對2005年1月一2008年3月消化道腫瘤后腹膜淋巴結轉移的患者行復方去甲斑蝥素合三維適形放射治療，有效率為75%，高于對照組，差異顯著（P＜0.05）。

3 狼 毒

主要分布在我國西北地區，又名西北狼毒，其正品應為《本草綱目》中所記載的瑞香科植物狼毒，又名斷腸草、紅狼毒、山蘿卜等，是生長于高山和草原的一種多年生草本植物?！侗窘洝分兄赋觯嵌尽捌品e聚，治惡瘡，消蠱毒”為毒劇中藥。

3.1 胃癌

馮威健[20]和日本學者觀察了尼地嗎琳對體外培養的人白血病K562和胃癌Kato，MKN-28，MKN-45的細胞生長和克隆形成的抑制作用，發現其對以上細胞的細胞增殖抑制濃度均在0.007-0.00012ug/ml范圍。焦效蘭等[21]以不同劑量的瑞香狼毒水提物（SCLA）灌胃給藥后，在不同時間采集小鼠血清，處理體外培養的人胃腺癌SGC-7901細胞，發現SCLA藥物血清對人胃腺癌SGC-7901細胞增殖的抑制作用與藥物劑量呈正相關。黃費樣等[22]以不同劑量的分子量＜1萬的瑞香狼毒乙醇提取物小鼠藥物血清處理BEL7402，SGC7901和L1210細胞，結果SCFS小鼠藥物血清對上述3種細胞的增殖有顯著抑制作用。并與給藥劑量呈正相關。

3.2 結腸癌

馮威健等[23]從西藏產瑞香狼毒的甲醇提取物中分離得到了6種二萜類活性成分。發現其中尼地嗎琳具有較強的抗癌活性，是瑞香狼毒抗癌作用的主要成分。并將瑞香狼毒提取物尼地嗎琳對小鼠以0.01～0.02mg/kg體質量腹腔注射，可使結腸癌26小鼠的生命延長41%。

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[2]譚立軍,石熠慧,史桂英,等.三氧化二砷啟動人食管癌細胞凋亡機制研究[J].上海第二醫科大學學報,2000,20(1):12-17.

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[14]成浩,范躍祖.去甲斑蝥素對人胃癌SGC-7901細胞增殖的影響及其機制探討[J].現代腫瘤醫學,2008,16(4):527-530.

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