多囊卵巢綜合征患者子宮內膜容受性的相關影響因素

陳玫玫 彭映輝 徐焱堯

（湖南省常德市德星醫院婦產科，湖南 常德 415001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以內分泌紊亂為主、多種代謝異常導致的臨床綜合征，在生育年齡婦女中發病率為 6%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%。以長期不排卵或稀發排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現為基本特征，多伴有胰島素抵抗，糖、脂代謝異常及各種遠期并發癥[1]。近年研究結果提示，胚胎容受性和子宮內膜發育障礙，可能導致PCOS患者不良的妊娠結局。PCOS 患者機體內分泌和代謝的異常，可導致子宮內膜容受性下降[2]。本文將探討PCOS患者內分泌異常導致低受孕率的子宮內膜各種因素。

1 子宮內膜的形態學標志

1.1 胞飲突

胞飲突是子宮內膜容受性的形態學標志物之一[3]，成熟的胞飲突僅在月經中期 LH峰的第6～8天的48h內出現[4]。電鏡下，胞飲突在著床期子宮內膜中表現為面向宮腔的上皮細胞表面微絨毛融合成的膜狀突起，因其具有的胞飲功能又被稱為胞飲小泡[5]。胞飲突的數量與胚泡著床存在正相關關系，其發育依賴孕激素，雌激素則限制其發育[6]。PCOS患者持續性無排卵、高胰島素血癥和高雄激素血癥導致體內E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最終導致 PCOS患者E2/P失調，進而影響子宮內膜胞飲突的表達[1]。

1.2 子宮內膜厚度與血流

子宮內膜的厚度和類型反映了內膜的功能狀態，在月經周期中呈規律性改變，是預測內膜容受性的簡便指標[7]。生殖器官的功能狀態與血流灌注密切相關，黃體中期血液灌注良好是胚胎植入的關鍵[1]。PCOS患 者子宮內膜由于缺乏排卵和孕酮的調節，持續受到E2的促分裂作用而無分泌期變化，導致子宮內膜呈不同程度增生，甚至發展為子宮內膜癌[8]。因此在臨床治療中，應重視改善宮內膜微循環以達到改善子宮內膜容受性的目的，從而提高臨床妊娠率。

2 子宮內膜的分子生物學標志物

2.1 雌、孕激素及其受體

子宮內膜是雌激素、孕激素作用的靶器官。而雌、孕激素則通過雌激素受體 （ER）、孕激素受體（PR）實現對子宮內膜的調節[6]。近來研究發現，ER在子宮內膜正常增殖活動中起重要作用，而分泌期ER的減少對于保護子宮內膜避免長期雌激素刺激又是必不可少的。胚胎著床時，隨著孕激素濃度的升高，從而達到對PR的降調作用，使胚胎著床期的子宮內膜呈現最大限度的可容受性[6]。總之，合適的雌、孕激素水平可促進胚胎和內膜發育同步性，提高種植率。PCOS患者內分泌水平的紊亂導致了體內的高雌激素、高雄激素及低孕酮水平，最終導致內膜容受性降低[1]。

2.2 整合素

整合素是一個細胞黏附分子膜受體家族。排卵后5～7d是子宮內膜容許胚胎種植的短暫時期，即著床窗口期，這一時期宮內膜的功能和結構均發生了重要改變。近年來的研究表明，在胚胎的著床窗口期，有3種整合素 （α1β1、αVβ3、α4β1）共同表達，其表達被認為有助于子宮內膜由非黏附狀態到黏附狀態的改變，與子宮對胚泡的接受狀態有關[9]。PCOS患者整合素αVβ3在著床窗口期的表達下降是其低生育力和高流產率的重要原因之一。子宮內膜接受性異常是導致 IVF-ET 失敗的重要因素之一，整合素作為子宮內膜容受性的標志分子，測定其在子宮內膜著床窗口期的表達，可作為預測妊娠成功與否的指標[10]。

2.3 白血病抑制因子（1eukemia inhibitory factor，LIF）

LIF表達于正常發育的卵泡顆粒、卵泡膜細胞和間質細胞，現代研究證實，LIF蛋白和LIF mRNA在月經周期中的表達呈現以下規律：其增殖期表達較低，而在分泌中晚期表達明顯增高，與胚胎著床相一致，從而推測LIF促進胚泡著床并維持妊娠[6]。LIF的表達可能受到孕激素、內皮生長因子、轉化生長因子、基質金屬蛋白酶等的調節。LIF在著床窗口期的表達是判斷胚泡能否著床及宮內膜對胚泡是否具有接受性的主要標志，同時也是著床的啟動調節因子之一[6]。LIF表達下降，可能導致顆粒細胞芳香化酶的活性受到影響，從而影響雄激素向雌激素的轉化，進而使雌激素水平下降，雄激素水平升高，而PCOS患者雌激素水平的下降又引起LIF表達下降，兩者形成惡性循環。

2.4 血管內皮生長因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）

現代研究認為，VEGF參與了胚胎發育、調節子宮內膜生長、卵巢血管生成，在女性生殖領域起重要的作用[6]。子宮內膜血管的生成受到多種因子的影響，其中VEGF被認為是影響子宮內膜血管生成的重要因子之一[11]。而黃體早期出現的VEGF峰值，與黃體毛細血管叢的最初發育有關，VEGF在卵巢中的補充表達可能對卵巢血管生成起重要作用。現代研究證實VEGF表達的失調與慢性無排卵PCOS患者的卵巢非周期性血管生成密切相關。

2.5 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白激素，由脂肪組織分泌。下丘腦和外周組織均有各種活性瘦素受體存在。其一通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能影響性激素合成和內分泌，另一方面還有直接或間接外周作用[12]。子宮內膜是瘦素作用的靶器官之一，高瘦素水平可以下調子宮內膜瘦素受體及瘦素長受體的表達，進而與胚胎著床密切相關。瘦素抑制顆粒細胞芳香化酶的表達，阻止雄激素轉化為雌激素，從而使血清雄激素水平升高。胰島素可提高血漿瘦素的濃度及增加瘦素mRNA的表達。在PCOS患者中，高瘦素血癥、高雄激素血癥、高胰島素血癥三者相互作用，從而形成惡性循環[1]。

3 子宮內膜的基因學方面研究

3.1 同源盒基因（ homeobox gene，HOX）

HOX是一類調節細胞分化、胚胎發育的主控基因。研究發現其mRNA在正常子宮內膜上皮和基質中均有表達，且其表達濃度存在時空的特異性[2]。HOXA-10可通過多種途徑參與對子宮內膜容受性的調節，現已被證實對子宮內膜容受性的提高及胚泡著床是必需的[13]。Cermik[14]等的研究發現，PCOS患者子宮內膜在分泌中期HOXA-10 mRNA的表達較正常組下降，推測其體內過高的雄激素水平導致HOXA-10表達異常，引起子宮內膜容受性的降低，從而導致PCOS患者的不良妊娠結局及低生育能力。

3.2 其他基因的研究

子宮腔上皮（1uminal epithelium，LE）是胚胎誘導基質反應的中介，是種植的啟動點，為建立子宮內膜容受性所必需物質之一。Popovici[15]等運用微陣列技術研究人類子宮內膜間質細胞分化時的基因表達，到目前為止已發現了5611個轉錄因子，其在子宮內膜的高表達，可能作為特異的內膜標志物進行研究。氧自由基可引起子宮內膜受損，硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）主要在子宮內膜的上皮和腺體中表達，在分泌期表達明顯增加，可使胚泡在著床時避免受到氧化劑的損傷，從而為其順利著床創造良好的內膜環境。隨著越來越多的基因學標志物的發現，有關PCOS與子宮內膜容受性在基因學方面的研究關系將逐漸成為關注的熱點，利用基因的診斷與治療PCOS患者將成為下一步臨床治療研究的方向。

4 結 語

良好的妊娠結局取決于良好的子宮內膜容受性和優質的胚胎。PCOS患者體內復雜的內分泌及代謝環境嚴重影響了子宮內膜容受性，降低其受孕率。因此，對有生育要求的PCOS患者，除通過運動、減肥及藥物改善內分泌和代謝異常以外，通過治療干預子宮內膜的相關表達因子，改善子宮內膜容受性，從而使 PCOS患者獲得較高的臨床妊娠率，是值得繼續研究的方向。

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