腎性蛋白尿發生機制及治療現狀的中西醫研究＊

趙 琛 ，高俊虹，占永立，韓東彥△

(1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 1 00053;2.中國中醫科學院針灸研究所，北京 1 00700)

蛋白尿是慢性腎病臨床常見病證之一，是慢性腎臟病的重要臨床表現，也是衡量病情輕重、明確治療方案及判斷預后的重要依據。因此，研究蛋白尿的形成原因及治療對臨床工作具有重要的意義。中西醫對蛋白尿形成的認識和治療各不同，查閱文獻，總結如下。

1 蛋白尿的發生機制

1.1 中醫學對蛋白尿病因病機的認識

蛋白尿一詞是西方醫學的專有名詞，中醫學并無蛋白尿一說。但根據蛋白尿的臨床表現，尿中有泡沫，歸為“尿濁”、“精氣下泄”或“虛勞”等范疇。綜觀蛋白尿的發生原因，總體為人體精微物質的外泄，其原因主要有以下兩個方面。

人體臟腑功能失調是其原因之一。中醫學認為精氣是構成人體的原始物質，精是人體生命之本源，氣為人體生命之維持。蛋白尿的發生與人體的臟腑功能失調、精微物質外泄有關。在經典醫著中有諸多對精氣的形成、作用及對生命影響的論述。《素問·六節藏象論》云:“腎者，主蟄封藏之本，精之處也。”《素問·經脈別論》曰:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行。”論述了精氣在體內的轉運和傳化過程，包括與肺、脾、腎、膀胱等多個臟腑相關，其中某一臟腑的功能失調，如肺失宣降、脾失健運、腎失封藏、膀胱氣化不利都會造成精微物質在人體內的代謝異常進而影響其功能，造成精微物質外泄，形成蛋白尿。肺失宣降，肺為水之上源，外合皮毛，因而外邪入侵，首先是犯肺。肺失宣散，精微不布及氣化失司，封藏失職，水谷精微下流，遂成蛋白尿;二是脾失健運。脾胃為后天之本，脾主運化，包括運化水谷和運化水液，同時影響著精微物質的傳輸。若素體脾運不健，抑或藥食所傷，致脾虛失于運化，脾氣上輸之精微不能歸于肺而敷布周身，下走膀胱，或脾氣虛弱統攝無權、精微外泄而出現蛋白尿;三是腎失封藏。因先天稟賦不足、后天調攝失養、久病勞累、傷津耗氣等緣故，造成腎的封藏功能失調，即腎的開闔失司，則精微物質外泄而成蛋白尿。

風、濕、瘀等因素的影響是其原因之二。中醫學認為，風，濕，瘀等均是蛋白尿發生和加重的誘發因素。風為陽邪，易襲陽為，風為百病之長。風邪襲表，易致太陽氣化不利，累及至腎;亦可因風邪循經入里，直接傷及腎臟，腎臟氣化失常，致水濕泛溢，使得精微不能固藏，隨即產生蛋白尿。正如《傷寒雜病論》中提到:“風為百病之長……中于項，則下太陽，甚則入腎”，就是對于風邪影響腎之功能的論述。濕邪所生，一為感受外濕，二為聚生內濕。蛋白尿的形成，主要與體內水液代謝異常所生的內濕關系密切。人體內水液的運行，均賴于肺、脾、腎三臟功能正常，若肺、脾、腎三臟功能失職，則體內水液運行發生障礙，水濕停聚，阻遏氣機，陽氣不宣，久之則陽虛寒盛、寒濕凝滯、壅滯三焦，導致氣機升降失常，清氣不升，精微下泄而為蛋白尿。瘀是指血液運行遲緩，流行不暢，甚則瘀結停滯成積的病理狀態。氣機郁滯、氣虛推動無力、痰濁組織脈絡、寒邪入侵、邪熱入血等均可使血液凝結而成瘀血［1］。瘀血既是血瘀病變的病理產物，又能直接或間接地作用于人體的某一臟腑組織引發多種病證，因此成為致病因素。在蛋白尿的病程中，往往會出現病程遷延、纏綿難愈，此即與瘀血有關。久病則虛，久病則瘀，形成惡性循環，導致蛋白尿反復不愈。此點也符合現代醫學的病理研究，免疫復合物在腎小球動脈壁上的沉積是腎臟病的基本病理之一，也是導致某些頑固性蛋白尿的原因和腎臟疾病存在高凝狀態的一個重要因素。

綜上所述，中醫學認為人體臟腑功能的失調，主要是肺、脾、腎三臟及州都之府膀胱的功能失調，導致精微外泄;另外，風、濕、瘀等因素的作用也對于蛋白尿的形成、誘發和加重，以及其病程的纏綿難愈有一定的影響。

1.2 現代醫學對蛋白尿發生機制的研究

正常情況下，正常人尿蛋白小于150mg/d。當腎患病時，腎小球濾過膜通透性增高，使大量蛋白質濾過到腎小球濾液中，遠遠超過腎小管的重吸收能力，蛋白質進入終尿中即形成蛋白尿。現代醫學對蛋白尿的產生機制進行過很多探討，目前主要有以下幾方面的因素。

1.2.1 足細胞與內皮細胞的相互作用 王麗華等［2］認為，蛋白尿的形成與足細胞相關分子的作用及內皮細胞的作用密切相關。其中起到重要作用的足細胞分子有:(1)Nephrin:王麗華等根據國內外相關研究報道認為，Nephrin可能與大分子物質在裂孔的滯留有直接關系;(2)Podocin:在蛋白尿狀態下Podocin可發生異位分布。Podocin可與Nephrin的細胞質末端相互作用，增強Nephrin誘導的信號傳導，而Nephrin-Podocin復合物之間信號傳導異常會導致足細胞功能失衡和蛋白尿發生;(3)ɑ-Actinin-4:ACTN4基因突變導致局灶性節段性腎小球硬化，提示肌動蛋白細胞骨架可通過影響足細胞的結構或功能參與蛋白尿的發生和發展;(4)Densin:它與細胞骨架相連，維持足細胞的極性，并與足細胞內的podocalyxin、megalin、ɑ-Actinin-4 相互作用參與蛋白尿的發生。此外，其他一些分子如ZO-1、Fat等也有其作用，但機制尚未完全明確。王麗華等結合國內外實驗研究還認為，內皮細胞的結構、內皮細胞之間的緊密連接、內皮細胞的胞膜窖蛋白結構均是導致蛋白尿產生的因素。關于內皮細胞與足細胞的相互作用，王麗華等認為，主要有 VEGF-VEGF受體(VEGFR)系統和Angiopoietin(Angt)-Tie2系統的協同作用。這種作用可促進新生血管的成熟和損傷血管的修復，促進內皮祖細胞的遷移和補充，共同調節腎小球濾過膜的通透性，維持其滲透功能。足細胞產生的VEGF和Angt物質對內皮細胞的結構和功能的維持起著非常重要的作用。任何原因引起的足細胞功能受損，若導致 VEGF和 Angt通路的障礙，都會影響內皮細胞結構與功能，最終產生蛋白尿。

1.2.2 腎小球基底膜與蛋白尿 鄭美玲等［3］認為，腎小球基底膜本身與蛋白尿形成密切相關。網狀結構的GBM在電鏡下分為內、外疏松層和中間致密層，它由Ⅳ型膠原、層黏蛋白、硫酸類肝素蛋白聚糖等物質組成。GBM結構分子異常是導致蛋白尿的主要原因。Ⅳ型膠原是GBM的主要結構蛋白，構成GBM的最基本骨架，其他分子則通過不同的方式與之黏連。當其編碼基因發生突變時，不能形成三聚體，此時就會出現蛋白尿。層黏蛋白是僅次于膠原的GBM結構成分，在細胞基質相互作用過程中起著重要作用。硫酸肝素分子存在著大量陰離子，可以阻止血漿中同樣帶有負電荷的大分子通過，是腎小球電荷屏障的重要成分。

1.2.3 腎小管結構異常與蛋白尿 萬毅剛等［4］認為，腎小管結構異常與蛋白尿的形成有關。近曲小管在生理狀態下幾乎100%重吸收經腎小球漏出的血漿蛋白。若近曲小管重吸收功能受損，則出現腎小管性蛋白尿。萬毅剛等結合近年來對特發性腎小管性蛋白尿分子機制的研究，認為特發性腎小管性蛋白尿是因編碼氯通道-5(CLC-5)的基因突變而發生的遺傳性疾病。腎小球漏出的蛋白經近曲小管腔被上皮細胞吞飲，在溶酶體酶作用下分解成氨基酸。這一過程必須在吞飲小體內部強酸環境下才能完成。若CLC-5功能受損，不能維持吞飲小體內部pH5.0以下的強酸環境，細胞吞飲作用發生障礙，即可導致蛋白重吸收受阻而產生蛋白尿。

從上面的論述可以看出，現代醫學對蛋白尿的產生機制的研究共識主要集中在足細胞與內皮細胞的作用、腎小球基底膜的結構變化以及腎小管的結構異常3個方面。

2 蛋白尿的中西醫治療

2.1 中醫學對蛋白尿治療的現狀

中醫學認為，蛋白尿的成因與人體臟腑功能失調和風、濕、瘀等因素密切相關，故在治療中會側重以上所說的幾個因素。因不同醫家的學術思想各有專長，故臨床治療上主要有以下一些治法及特色。

2.1.1 從臟腑功能失調著手 時振聲教授等［5］結合臨床經驗提出治療蛋白尿七法，其中便有健脾、治肺、補腎3法。時振聲認為，慢性腎炎蛋白尿屬于脾氣虛弱者，應用健脾益氣法方如香砂六君子湯、參苓白術散、黃芪大棗湯等;若中氣下陷證明顯應用健脾升提法，方如補中益氣湯;有腎虛見證者宜滋補腎陰方，如六味地黃丸、左歸丸之類加減;腎陽虛者宜溫補腎陽，方如腎氣丸、右歸丸之類加減;腎氣不固或兼腎精虧損者當益氣固腎，方如五子衍宗丸合水陸二仙丹、桑螵蛸散、金鎖固精丸等;腎陰陽兩虛者當陰陽雙補，如腎氣丸、濟生腎氣丸等可隨證加減使用;氣陰兩虛者即倦怠乏力等氣虛之證與陰虛同見，當以益氣養陰為法，方如參芪地黃湯、大補元煎等。慢性腎炎蛋白尿而有肺經病變者，若肺氣虛弱、衛表不固宜益氣祛風固表，方如玉屏風散加減;若肺陰不足當益肺養陰，方如麥味地黃湯、竹葉石膏湯等。

劉渡舟教授等［6］認為，蛋白蛋是慢性腎小球腎炎的主要臨床表現之一，與脾腎二臟功能失調最為相關。因此，緊緊抓住調理脾腎一環，是治療慢性腎炎蛋白尿之關鍵。劉渡舟認為首先是補脾氣，因脾執中央以灌四旁，脾土封疆，則水不泛濫、精微不散。其次，應注意祛邪。蛋白尿雖有虛象存在，但其虛亦非責之于正氣虛，而是由邪氣困正、傷正所致，邪不去則正難安，故治療中應以補益與祛邪并重，切不可專事補澀。同時，在行補時亦重在助其臟用，而非一味補其臟體，從而因勢利導，充分調動臟腑之生化機能，以提高其抗病能力。臨證多采用健脾益氣、利濕化濁之法，俟邪去正孤、蛋白仍有滲漏者，再以固腎收澀法治之。臨床常用參苓白術散加白豆蔻、焦三仙、澤瀉、芡實等，伴有浮腫者合五皮飲，或用防己黃芪湯合五苓散。

2.1.2 從風、濕、瘀的影響入手 時振聲教授等［5］在治療蛋白尿時，亦善用祛風、清利、活血法。時教授認為，祛風法可用于治療慢性腎炎蛋白尿由于風邪侵襲而長期不愈，或由于風邪外襲而加重復發者，且祛風法當辨明兼夾而使用。風寒者當祛風散寒，方如麻黃湯、麻黃附子細辛湯、荊防敗毒散之類;風熱者應當散風熱，方如銀翹散、桑菊飲、銀蒲玄麥甘桔湯(經驗方)等;風濕者則用祛風勝濕、升陽益胃法，常用的藥物有羌獨活、防風、薟草、川芎、蒼術、升麻、柴胡以及昆明山海棠、雷公藤等。時教授認為，清利濕熱法可用于慢性腎炎蛋白尿有濕熱見證者，方劑有三仁湯、黃芩滑石湯、八正散等可供選用。時教授同時提出，血瘀是慢性腎炎最常見的兼夾證，如果瘀血癥狀突出可扶正祛瘀，方如補中益氣湯合桂枝茯苓丸或血府逐瘀湯等;如果瘀血與水濕相合、濕瘀互結，則更使病情纏綿難愈，可用當歸芍藥散、桂枝茯苓丸合五苓散、五皮飲等治之。

葉傳蕙教授等［7］認為，治療慢性腎病蛋白尿清利濕熱是關鍵，“濕熱不除，蛋白難消”。在導濕中，也兼理脾、補腎，認為土旺則能勝濕，腎精足則能司封藏之職，臨證時多用藿香正氣散、龍膽瀉肝丸、菟絲子丸等方藥加減處之，每每獲得良效。同時認為腎與血之輸布密切相關，腎臟疾病初期邪氣侵擾腎絡，致腎絡氣血痹阻即可出現瘀血征象;腎臟疾病多病程悠長，常常纏綿難愈，久病必入絡、痹阻腎絡可發瘀血，瘀血伴隨腎臟病的各個時期。在腎病蛋白尿的辨證治療中，均強調活血化瘀法的運用，常用川芎、桃仁、紅花、丹參等藥物針對久治不愈的蛋白尿，臨床常獲良效。

李學銘教授等［8］在治療蛋白尿時主張從風、從瘀、從痰、從濕熱論治，提出風無定體常依附他邪而發病，故臨床祛風亦當辨證用藥。風寒者方以荊防敗毒散為主，風熱者方以銀翹散為主，風濕者以羌活勝濕湯為主。同時李老認為若瘀阻腎絡，精氣不能暢流，壅而外溢，常使蛋白尿頑固難消，故祛瘀同樣重要。瘀血之初可選用一般活血藥物，如當歸、赤芍、牡丹皮、川芎、牛膝、益母草、丹參、紅花、石見穿等;瘀血之久，非蟲類破血藥物難競其功，宜選用水蛭、虻蟲、地龍、地鱉蟲、鱉甲、穿山甲等。李老還認為，腎系疾病可引起水液代謝障礙，導致水停濕聚痰停，故常喜加用化痰藥如海藻、昆布等。若水濕排泄不利、濕郁化熱，則易使蛋白尿加重，故應注意清利濕熱。具體治療過程中若濕熱阻于中焦者，方以蘇葉黃連湯為主;濕熱阻于下焦者，方以四妙散、程氏萆分清飲為主;濕熱阻于三焦者，方以三仁湯為主。結合各位醫家的治療特點可以看出，蛋白尿的病因與臟腑功能失調和風濕瘀的影響密切相關，故在治療時亦主要從調理臟腑功能和祛風、利濕、活血等方面入手，并根據具體臨床癥狀隨癥加減。

2.2 現代醫學治療蛋白尿的主要方法

對腎性蛋白尿的治療臨床上尚缺乏有效的方法。目前主要針對病因治療，常用藥物有血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺糖皮質激素以及免疫抑制劑等，但均有一定副作用。

如血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，兩類藥物都能夠改善腎小球濾過膜的選擇通透性，AngII能使腎小球濾過膜的小孔變大，導致濾過膜的選擇通透性變差，而ACEI和ARB有阻斷 AngII的作用，故能改善腎小球濾過膜的選擇通透性，使尿蛋白排泄減少［9］。但ACEI和ARB類藥物有使血清肌酐升高及血鉀升高的風險，臨床應用需監測腎功及血鉀變化，且ACEI類藥物易引起咳嗽，一些患者因不能耐受咳嗽癥狀而無法堅持長期治療。腎上腺糖皮質激素、潑尼松對有些類型的腎小球腎炎可減輕蛋白尿，保護及穩定腎功能，但目前國內外對于治療中是否應用激素以及何時開始應用激素尚存不同觀點。部分學者認為，可從24h尿蛋白定量大于2.0g開始應用，但尚未達成共識［10］，且長期應用腎上腺皮質激素會導致多種不良反應。免疫抑制劑、環磷酰胺降低尿蛋白的作用較為明顯［11］，用于不能耐受激素或激素使用效果不理想或有明顯的激素副作用者。除環磷酰胺外，還有環孢素A、他克莫司等也被應用于臨床，但都存在著一定的副作用。由于環孢素和他克莫司均經肝臟代謝，任何影響肝臟細胞色素P450代謝系統的藥物都可能進一步影響環孢素和他克莫司的血濃度，因此治療期間需監測血濃度［12］。另外在使用環孢素、他克莫司治療停用后，病情容易復發。

綜上所述，ACEI和ARB類藥物、腎上腺糖皮質激素及免疫抑制劑是目前現代醫學通過臨床觀察及實驗手段證明可減少蛋白尿的有效藥物，但其使用過程中一些尚未完全明確的問題，以及如何減少其對機體的副作用等，亟待在未來的臨床實踐和實驗研究中尋找答案。

3 總結

蛋白尿是慢性腎臟病的一個重要臨床表現，其發生機制及治療方法一直被廣泛關注。中醫學從臟腑功能失調和風、濕、瘀對人體的影響來概括蛋白尿形成的過程，臨床醫家也根據上述病因病機擬定出補益臟腑及治風、利濕、活血化瘀的主要治法，臨床上獲得了可喜的療效。現代醫學通過大量的臨床和實驗研究將蛋白尿的形成原因歸屬于足細胞與內皮細胞的相互作用、腎小球基底膜的結構變化以及腎小管結構異常3個主要因素，目前臨床用藥主要有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、腎上腺糖皮質激素以及免疫抑制劑3類，臨床也取得了一定的療效，但尚有一些使用中未能明確的問題，特別是減少藥物副作用等問題仍需臨床工作者付出艱苦的努力。

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