心房顫動(1)心房顫動抗栓治療的策略與進展(續前)

王玉堂，郭豫濤

心房顫動(房顫)是臨床最常見的心律失常，缺血性腦卒中及其它系統血栓是房顫主要的并發癥。房顫可使各年齡段腦卒中的危險增加4～5倍，是竇性心律的5～6倍。在無抗血栓治療的房顫患者，缺血性腦卒中的發病率平均每年4.5%。而既往有缺血性腦卒中或一過性缺血事件患者每年再發缺血性腦卒中者超過12%。與非房顫缺血性腦卒中相比，房顫所致缺血性腦卒中具有高致殘率和高死亡率特點。5個社區基礎的流行病學研究表明，亞洲國家房顫相關缺血性腦卒中發生率高達13.0%～15.4%。因此房顫抗栓治療具有重要的臨床意義。

近年房顫抗栓治療領域取得進展，主要包括房顫缺血性腦卒中及出血風險的評估，抗栓策略選擇的新觀點，以及有循證醫學證據的新抗凝藥物等。本文就房顫抗栓治療近期的主要進展進行介紹。

1 房顫缺血性腦卒中/血栓及出血風險評估

1.1 房顫缺血性腦卒中及血栓危險因子

傳統的房顫缺血性腦卒中的危險因子包括老齡，高血壓，糖尿病，心力衰竭，及既往缺血性腦卒中/一過性腦缺血等;女性，血管疾病是目前明確的增加房顫血栓事件的高危因子。

女性作為房顫患者缺血性腦卒中的危險因子得到今年發表的兩項大型隊列研究支持。2012年5月在JAMA上發表了一項加拿大房顫人群研究，研究納入年齡≥65歲新診斷房顫的老年患者，包括39 398例男性(47.2%)，44 115例女性(52.8%)。該研究表明，在新診斷的房顫患者中，女性缺血性腦卒中的危險高于男性，且在≥75歲以上的高齡老年患者中性別差異更加顯著。女性增加腦卒中風險在同月發表在BMJ上的另一項國家回顧性房顫研究中得到證實。這項包括100 802例房顫患者的調查表明女性房顫缺血性卒中風險明顯高于男性(風險比1.47，95%可信區間1.4～1.5)，女性缺血性腦卒中發生率高于男性47%。但是在沒有其它危險因子的、年齡低于65歲的年輕女性中，缺血性腦卒中的風險并不高。

血管疾病，包括既往心肌梗死，外周血管疾病(peripheral vascular disease，PVD)，是近年明確的另一個增加房顫腦卒中的危險因子。PVD增加房顫患者的心血管并發癥風險。REduction of Atherothrombosis for Continued Health(REACH)Registry調查了3 753例PVD患者，其中10%患者并發房顫，這些患者有更嚴重的2年心血管終點事件。進而，Danish Diet，Canc-er and Health cohort study證實血管疾病是腦卒中和死亡的獨立危險因子(風險比2.5，95%可信區間1.9～3.3)。在中國人群中房顫缺血性腦卒中機制的研究也支持血管疾病在房顫缺血性腦卒中的作用。832例非瓣膜房顫腦卒中患者，除心源性血栓機制外，235例患者(28.2%)腦卒中與血管疾病血栓機制有關。

1.2 房顫缺血性腦卒中及血栓風險評分

近年來發展的缺血性腦卒中及風險評分包括AFI Investigators(1994)，SPAF investigators，Classic CHADS2(2001)，Revised CHADS2，Framingham(2003)，NICE guidelines(2006)，在CHADS2基礎上美國心臟病協會(ACC/AHA guidelines，2006)，美國胸內科醫師學會(American College of Chest Physicians，Eighth ACCP guidelines，2008)的風險評估，以及 CHA2DS2-VASc(2010)等。

2010年歐洲心臟病協會(European Society of Cardiology，ESC)房顫管理指南以及2012年ACCP 9推薦CHADS2以及CHA2DS2-VASc作為房顫缺血性腦卒中及血栓風險評分工具。CHA2DS2-VASc比CHADS2更能準確辨認真正低危的房顫患者。在Danish國家房顫研究中，47 576例CHADS2評分為0的患者，使用CHA2DS2-VASc重新評分，CHADS2評分為0的患者仍有0.8%/年(CHA2DS2-VASc=0)到 3.2%/年(CHA2DS2-VASc=3)的血栓事件發生。

CHADS2評分包括5個危險因子，年齡≥75歲、高血壓病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性腦卒中/一過性腦缺血發作病史。前4個危險因子各1分，既往腦卒中為2分，共計6分。CHA2DS2-VASc評分包括7個危險因子，除高血壓病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性腦卒中/一過性腦缺血發作病史以外，新增加女性和血管疾病作為評分的危險因子，另外將老齡分為年齡65～74歲，以及年齡≥75歲，分別賦值為1分，共計9分。CHADS2或CHA2DS2-VASc評分:0為低危患者，1為中危患者，≥2為高危患者。CHADS2低危患者年發生腦卒中缺血事件率為1.9%，中危患者為2.8%，高危患者≥4.0%;CHA2DS2-VASc低危患者年發生腦卒中缺血事件率為0%，中危患者為1.3%，高危患者≥2.2%。

1.3 房顫出血風險評分

2010年 ESC推薦 Hypertension，Abnormal Renal/Liver Function，Stroke，Bleeding History or Predisposition，Labile INR，Elderly，Drugs/Alcohol Concomitantly，HAS-BLED作為房顫患者出血風險評分工具。HASBLED評分于2010年建立，已在多個大型的西方房顫人群中得到驗證，包括高血壓、腎功能異常、肝功能異常、既往腦卒中、出血史、國際標準化比值(INR)波動、高齡、藥物和酒精依賴各1分，總計9分。HAS-BLED評分0～1為低危，2為中危，≥3為高危。HAS-BLED低危患者年出血發生率為1.0%，中危患者為1.8%，高危患者≥3.7%。

2 房顫抗栓策略新觀點

房顫抗栓策略的選擇建立在對患者血栓及出血風險的評估基礎上。近2年房顫抗栓策略選擇的進展主要包括兩方面，一方面是對真正血栓及出血風險患者的界定及相應的治療，另一方面是對阿司匹林在房顫缺血性腦卒中抗栓治療作用的再認識。

房顫抗栓藥物包括抗血小板及抗凝藥物。2007年Hart發表的一項Meta分析表明，阿司匹林降低房顫患者缺血性腦卒中風險22%(95%可信區間6～35)。然而，在僅用阿司匹林的研究中進一步分析表明阿司匹林表現出非顯著的降低中風風險19%(95%可信區間－1～35)，對死亡率沒有影響14%(95%可信區間－7～31)。隨后，BAFTA研究納入973例高齡房顫患者(年齡≥75歲，平均年齡81.5歲)，阿司匹林抗栓治療在這些高齡老年房顫患者中不比華法林有效，也不比華法林安全。2011年另一項英國的研究表明，在1999年至2008年10年間32 151例首次發生腦卒中的患者中，抗血小板治療與抗凝治療相比，房顫患者的血栓風險評分(CHADS2)增加。此外，2012年6月在JAMA上發表了一項關于低劑量阿司匹林使用安全性調查研究，這項研究包括186 425例患者。研究表明，阿司匹林在10%～20%的患者中一級預防心血管病的獲益可能相當于其可能導致的胃腸道及其他大出血事件發生率。

基于上述對抗血小板藥物在房顫抗栓中的療效及安全性的再認識，結合近年發展的血栓及出血風險評分，房顫抗栓策略發生了變化和爭議。

2010年ESC推薦CHA2DS2-VASc低危患者(沒有腦卒中危險因子)，不抗栓治療，或者阿司匹林75～325 mg/d，但優先不抗栓;中危患者(一個臨床相關的非主要腦卒中風險因子)，口服抗凝或阿司匹林抗栓治療，優選口服抗凝治療，高危患者(一個主要的腦卒中危險因子或≥2個臨床相關的非主要風險因子)，口服抗凝治療。如果患者HAS-BLED評分0～2分，可使用達比加群150 mg抗凝治療，如果患者HAS-BLED≥3，使用達比加群110 mg。在只有1個臨床相關的非主要危險因子患者中，可使用達比加群110 mg抗凝治療。2012年2月和3月，英國愛丁堡皇家醫師協會(Royal College of Physicians of Edinburgh，RCPE UK Consensus Conference)以及倫敦房顫腦卒中預防會議(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF)主張在中危及高危患者中不再使用阿司匹林抗栓，而選用抗凝治療。2012年ACCP 9仍主張低危患者(CHADS2=0)不抗栓或阿司匹林抗栓治療。

新的房顫抗栓觀點重視識別真正低危患者，因為真正低危患者(CHA2DS2-VASc=0)可不抗栓治療。CHA2DS2-VASc≥1的患者均應抗凝治療，無論選用INR控制良好的華法林或新的口服抗凝藥物。

3 新的抗凝藥物

口服華法林治療具有靶范圍窄，受多種藥物及食物代謝影響等缺點。因此，近年發展了可替代華法林的新一代抗凝藥物，包括直接凝血酶抑制劑(達比加群)，直接Ⅹa因子抑制劑(rivaroxaban，apixaban)。新的抗凝藥物具有阻滯凝血瀑布特異性高，較少與食物藥物相互作用，以及固定劑量不需要常規抗凝監測等優點。

目前達比加群已在北美，歐洲及加拿大獲準上市。Food and Drug Administration(FDA)批準了兩種劑量，即150 mg和75 mg。后者推薦用于腎功能下降患者(肌酐清除率15～30 ml/min)。歐盟和加拿大批準150 mg及110 mg兩種劑量。此外，歐盟和加拿大還推薦在80歲以上的高齡房顫患者中可使用達比加群110 mg 2次/日抗凝治療。

Rivaroxaban(利伐沙班)在中度腎功能損害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)中缺血性腦卒中和出血發生率較正常腎功能患者增加，發生率接近華法林使用患者。目前北美及歐盟已批準Rivaroxaban上市。Rivaroxaban 15 mg、1次/日推薦用于中度腎功能損害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)，在重度腎功能損害患者(肌酐清除率15～29 ml/min)謹慎使用，但不用于肌酐清除率低于15 ml/min的患者。Apixaban(阿哌沙班)能顯著降低缺血性腦卒中及其它血栓事件。與華法林治療相比，所導致的大出血、顱內出血和全因死亡均下降。

4 房顫抗栓治療中的困境:血栓事件繼發腦出血后再抗凝治療

房顫缺血性腦卒中，繼發出血事件后再抗凝治療是房顫抗栓治療中的困境，包括出血后再抗凝治療的安全時間窗以及腦出血后如何進行再抗凝治療等。

2006年美國心臟協會/亞洲標準咨詢委員會(AHA/ASAC)關于缺血性腦卒中預防指南中指出對缺血性腦卒中繼發腦出血，硬膜下出血的患者，所有抗血小板及抗凝治療在出血后1～2周停用，證據為B、Ⅲ級。對需要在腦出血后近期抗凝治療的患者，靜脈用肝素比口服抗凝藥安全。口服抗凝藥物在腦出血后3～4周進行，同時嚴格監測INR，維持INR在治療水平的低限上，但證據不支持(C、Ⅱb)。國內一般認為，如果出現腦出血，再抗凝治療時間為腦出血后3～6個月。

腦出血后再抗凝治療中尤其應重視出血風險的評估。2006年美國心臟病協會及缺血性腦卒中協會關于缺血性腦卒中預防指南中對缺血性腦卒中繼發腦出血后再度抗凝治療中，再發腦出血風險評估包括:定位出血部位、老齡、高血壓、抗凝治療程度、透析、腦缺血以及磁共振成像微出血征象。2006年 Shireman在26 345例房顫抗凝治療患者中確定了再出血的風險評分模型，最后入選的8個危險因子包括:≥70歲、性別、既往出血史、近期出血史、酒精和藥物濫用、糖尿病、貧血和抗血小板藥物等。

我們的經驗，抗凝治療特別是房顫缺血性腦卒中繼發腦出血后再抗凝治療時，應重視對出血風險的評估。出血風險包括年齡;既往有無痔瘡，鼻衄，齲齒及腦出血等出血病史以及抗凝治療強度。如果缺血性腦卒中后腦組織無點狀出血，可繼續應用華法林抗凝治療。如果出現繼發腦出血，再抗凝治療時間窗為腦出血后3～6個月。如果在3～6個月內出現新的血栓形成如下肢深靜脈血栓等需要抗凝治療的緊急事件時，可以在嚴密監測INR下繼續抗凝治療。房顫患者如果同時存在靜脈系統和動脈系統血栓風險，如合并腫瘤、靜脈曲張、慢性阻塞性肺疾病、呼吸機支持、感染、脫水或心力衰竭加重等情況時，下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中同時發生，可先使用肝素抗凝治療2周后改為口服華法林抗凝治療。

——待續——