清熱解毒法治療糖尿病慢性炎癥狀態的研究進展＊

尚文斌，錢筱雨，劉 佳

(南京中醫藥大學第一臨床醫學院臨床醫學實驗中心，南京 210046)

近年來，在2型糖尿病發病機制的研究進展中，慢性炎癥學說備受關注。大量研究表明，2型糖尿病的發生和發展與機體的慢性炎癥狀態密切相關。在肥胖的糖尿病動物和2型糖尿病患者中，許多炎癥因子水平均明顯升高，這些炎癥因子可通過激活一系列信號通路，干擾正常的胰島素信號傳導，引起胰島素抵抗［1～3］。此外，它們還可直接損傷胰島 β細胞［4］，因此調節炎癥因子的分泌和表達，減少炎癥因子對胰島素信號傳導通路的影響，成為治療2型糖尿病、改善胰島素抵抗的重要手段之一。中醫藥對于2型糖尿病的治療積累了豐富的經驗，許多傳統方藥都能明顯改善糖尿病患者的癥狀和糖脂代謝紊亂，增加胰島素敏感性，其中包含了許多清熱解毒類方藥，它們作為中醫臨床治療糖尿病常用的治療藥物，取得了明顯療效［5］。長期的中醫實踐和現代研究表明，清熱解毒法與抗炎作用有著密切的聯系和相關性。而已有實驗及臨床研究發現，一些清熱解毒方藥確能降低2型糖尿病炎癥因子水平，干預炎癥信號傳導通路，增加胰島素敏感性。由此可見，調節炎癥因子的分泌和表達，減少炎癥信號通路對胰島素信號傳導的影響，可能是清熱解毒法治療2型糖尿病重要的共同作用機制之一。

1 清熱解毒法具有抗炎作用

清熱解毒法是指運用寒涼性質的方藥，通過瀉火、解毒、涼血等作用，以解除熱毒等治療大法，在中醫臨床中被廣泛運用，多用于治療屬中醫熱毒證范疇的諸多細菌或病毒感染性疾病。研究發現，清熱解毒方藥不僅具有直接的抗菌、抗病毒的作用，還有提高機體免疫功能、拮抗內毒素、調節細胞因子和炎癥介質分泌，從而發揮抑制炎癥反應的作用［6，7］，這表明清熱解毒方藥可以通過多途徑抑制感染性炎癥和其所致的過度炎癥反應。

另一方面，中醫“熱”和“毒”的概念不僅僅局限于感染性疾病中。在許多非感染性疾病中，機體亦可表現出熱毒內蘊的征象，而清熱解毒法已成為一些非感染性疾病的重要治療法則［7，8］。如清熱解毒法也可廣泛用于對于腫瘤、心腦血管疾病、腎臟疾病等臨床疑難病證［7～10］。可見，清熱解毒方藥的功效是多方面的，但其調節炎性細胞因子分泌和對機體組織細胞功能的影響是其重要的作用機制之一。

2 清熱解毒法在2型糖尿病中的運用

中醫傳統理論認為，糖尿病具有本虛標實的病理特點，以肺脾(胃)腎氣陰虧虛為本，燥熱、痰濁、瘀血為標，本虛和臟腑功能的紊亂是各種病理因素產生的基礎。一方面，糖尿病患者在疾病的不同階段表現出燥熱偏盛的證候特點;另一方面，在2型糖尿病中，糖脂代謝紊亂所形成的高血糖、血脂異常以及各種表達增加的炎癥因子可以歸于中醫廣義的“熱”和“毒”范疇，因此中醫臨床中清熱解毒法作為重要的治法之一，用于2型糖尿病以及動脈粥樣硬化等相關并發癥的治療。諸多研究顯示，以清熱解毒為主的方藥能顯著改善糖尿病患者的糖脂代謝紊亂，如黃連解毒湯能夠降低糖尿病大鼠的血糖和血脂水平，改善糖耐量［11］;葛根芩連湯的研究表明，其在降低正常及糖尿病動物血糖、抑制醛糖還原酶活性、改善2型糖尿病動物的高胰島素血癥，調節血脂和抗氧化等方面表現出多種藥理作用［12～14］;對白虎加人參湯的臨床及實驗研究表明，其在降血糖、降血脂、提高免疫力方面能夠發揮一定的作用［15，16］。此外，在傳統記載的治療消渴的中藥中，包含了許多具有清熱解毒功效的中藥，對這些中藥及其有效成分的研究也顯示出顯著的抗糖尿病作用。對黃連的主要有效成分小檗堿的實驗研究表明，其能增加糖尿病患者動物的胰島素敏感性，減輕體重，降低血清游離脂肪酸及血糖，它的主要作用機制是抑制PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體 γ)的表達和活性，激活AMPK(單磷酸腺苷活化蛋白激酶)信號通路［16～18］。最近對另一個清熱解毒藥大黃的研究發現，其主要成分大黃素能促進脂肪細胞分化，增加肝細胞和脂肪細胞的葡萄糖轉運，上調 PPARγ2 mRNA 的表達，類似 PPARγ 激動劑［19～20］;此外，國內外最新的研究發現，傳統的清熱中藥藥物葛根、梔子、黃芩、桑葉等單味藥或有效成分均可通過不同的作用途徑，發揮治療糖尿病的作用［22～25］。

以上研究表明，清熱解毒法在中醫藥治療糖尿病臨床中的廣泛運用以及其有效性。雖然對它們的作用機制還不十分清楚，但是諸多以清熱解毒為主要功效的單味藥還是復方均有一定的調節糖脂代謝的作用，從而發揮抗糖尿病的作用。

3 清熱解毒方藥對抗2型糖尿病炎癥狀態

在肥胖和2型糖尿病者體內，TNF-α(腫瘤壞死因子 α)、INF-γ(干擾素 γ)、白細胞介素(IL)、C 反應蛋 白 (CRP)、PAI-1、抵 抗 素 (resistin)、瘦 素(leptin)等炎癥因子和標志物的表達與分泌增加，它們是炎癥與胰島素抵抗和2型糖尿病發生發展的重要紐帶。其中一些炎癥因子可以通過激活細胞內的炎癥信號通路，主要是JNK(c-Jun氨基末端激酶)和 IKKβ(IkB 激酶 β)/NF-κB(核因子 κB)通路，干擾正常的胰島素信號傳導而導致胰島素抵抗的發生［3］。炎癥因子也能直接作用于胰島 β細胞，導致 β細胞功能異常和凋亡，引起體內糖脂代謝的失常。此外，糖尿病體內過度產生的自由基，觸發氧化應激，通過炎癥信號通路，導致胰島素抵抗和胰島 β細胞功能失常［4］。因此，抑制炎癥因子的表達和分泌，對抗炎癥信號通路的激活以及清除自由基，改善氧化應激狀態，均可達到治療糖尿病的目的。常用的抗炎藥物阿司匹林能夠增加胰島素敏感性和對抗肥胖就是最典型的實例［26］。

如前所述，清熱解毒方藥具有一定的抗炎作用，而2型糖尿病存在著慢性炎癥狀態，那么它們的抗糖尿病作用機制是否也與其對抗炎癥反應有關呢?實際上，目前已經有一些研究顯示，具有治療糖尿病作用的清熱解毒方藥除調節糖脂代謝外，還能降低糖尿病患者和動物炎癥因子的表達，或是能夠干預炎癥信號傳導通路。如黃連解毒湯不但能改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗狀態，提高胰島素敏感性，降低空腹血漿葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸的含量，還能下調 TNF-α 和 IL-1β 等炎癥因子的水平［26］;黃連作為最常用的清熱解毒藥，其有效成分小檗堿調節糖脂代謝、治療糖尿病的作用被國內外的深入研究所確證，而小檗堿可以通過直接下調 TNF-α、IL-6、CRP、瘦素、抵抗素等炎癥因子或炎癥標志物的表達以及作用于IKKβ/NF-κB通路而發揮改善胰島素抵抗的作用［17，28～30］;大黃的有效成分大黃素也能抑制TNF-α的腎內合成與釋放，在防治糖尿病大鼠早期腎損傷中發揮了重要作用［31］，而大黃的醇提物則可以直接增加糖尿病大鼠的胰島素敏感性，降低血中TNF-α水平［32］;葛根在降低糖尿病大鼠血糖的同時，在體內和體外具有顯著的抗氧化作用［33］;國外還研究了黃芩苷能通過抑制老年大鼠腎組織NF-κB的級聯反應和靶基因的上調，發揮抗氧化應激作用，而這些途徑與糖脂代謝也有密切關系［34］。

以上臨床和動物實驗研究提示，清熱解毒方藥消除和對抗糖尿病的慢性炎癥狀態是其改善胰島素抵抗、發揮抗糖尿病作用的共同機制。

4 目前存在的問題和展望

從中醫理論和臨床及現有研究僅僅能表明，清熱解毒法改善糖尿病炎癥反應與其治療糖尿病存在一定的相關性，且目前的研究還存在一些問題影響這一論斷的可靠性。

首先，2型糖尿病的發病機制復雜，目前的研究尚不能完全說明清熱解毒方藥對糖尿病炎癥過程的干預作用與調節糖脂代謝作用之間的因果關系，以及兩者之間的作用環節，尤其缺乏對胰島β細胞的保護作用的研究;其次，目前的研究僅僅表明一些常用的治療糖尿病的清熱解毒方藥可以通過對抗2型糖尿病的炎癥反應，至于其他對于2型糖尿病有效的清熱解毒方藥是否也可通過此途徑發揮作用還不清楚。同時，中醫藥清熱解毒方藥的藥性和有效成分存在差異，作用靶點存在多樣性，而相同藥性方藥作用機制異同點的闡明，對于指導他們在臨床中的選擇運用也非常重要，需要通過今后的藥物及其有效成分的篩選，探索和擴展研究范圍，加以系統的歸納和總結。此外，目前的研究結果大多來源于動物和體外實驗，缺乏清熱解毒方藥改善糖尿病炎癥狀態以及長期效應的臨床觀察，應設計嚴格的符合臨床試驗規范的研究，需求循證醫學的依據。

總之，清熱解毒法對抗2型糖尿病的炎癥反應仍需進一步深入研究，揭示清熱解毒方藥抗糖尿病的共同作用機制和規律。這些研究一方面可以有助于更好地指導清熱解毒法治療糖尿病的臨床應用。另一方面，進一步探索中醫藥防治糖尿病不同療法作用機制的異同點，有助于發展和闡明中藥藥性理論的內在科學內涵。

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