我國動物源細菌耐藥狀況、存在問題和對策

寧宜寶，宋 立，張純萍，張秀英

(中國獸醫藥品監察所，北京 100081)

細菌耐藥性又稱抗藥性，一般是指細菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對細菌的殺滅和抑制作用降低或無效。對動物來說，由于耐藥細菌的感染，一些原本對細菌性疾病治療有效的藥物，其治療效果就會降低甚至喪失。對人來說，動物源耐藥性細菌，特別是多重耐藥性細菌和超級耐藥細菌的出現和流行，對人類健康、食品衛生和環境安全的影響也已經成為世界各國面臨的一個非常嚴峻的公共衛生安全問題。

發達國家對細菌的耐藥性問題日益重視。除積極參加國際會議制定相關法案以外，還在發布實施減少細菌耐藥性產生的措施。如，歐盟各國已經嚴格禁止抗生素用作飼料添加劑，反對動物群體用藥;歐盟、美國等發達國家已將藥物按其重要性進行分類管理，將人用藥物與動物用藥嚴格分開并實行處方藥管理，不允許新藥首先在動物體內使用。美國FDA要求新獸藥注冊時必須進行耐藥性評價，并且對抗生素在食品動物的使用范圍作了嚴格的限制。自2005年起，美國已經禁止將氟喹諾酮類藥物以飲水方式給家禽群體用藥。

1 加強動物源細菌耐藥性監測的重要性

本課題組連續十多年對動物源細菌耐藥性的調查研究結果表明:我國動物源細菌耐藥性出現增強的趨勢，由于耐藥性細菌感染引起的動物疾病已經影響了藥物的實際治療效果。加強動物源細菌的流行病學監測，根據當前的實際情況采取相應對策，已經成為我國當前面臨的十分緊迫的工作。

1.1 細菌耐藥已成為當前危害我國畜牧業發展和公共衛生安全的一個棘手問題 隨著我國養殖業的快速發展，動物疾病變得越來越復雜，為了控制這些疾病，正確使用抗菌藥物已成為控制動物細菌性傳染病的一個主要手段。除了治療用藥以外，定期或不定期經飼料、飲水途徑群體用藥已成為一些養殖場的常見做法。由于一些養殖人員存在對抗菌藥物控制動物疾病的片面盲從性，過分強調抗菌藥物對動物傳染病的預防治療作用，近些年來，盡管新的抗菌獸藥不斷涌現并在臨床廣泛使用，但畜禽細菌感染性疾病的發病率和病死率卻不見減輕。究其原因，可能與動物源細菌耐藥性的產生相關。由于養殖場對動物疾病的防控過分依賴藥物，加之養殖人員用藥不規范，導致動物源細菌的耐藥性不斷增強，藥物治療效果已不盡人意畜禽細菌的耐藥性問題已成為危及畜牧業發展、畜產品安全和人類健康的一個非常嚴重的問題。

1.2 耐藥細菌感染對公共衛生安全構成嚴重威脅 抗菌藥物的發明和應用是20世紀醫藥領域最偉大的成就。人類應用抗生素有效地治愈了多類嚴重的細菌感染性疾病。20世紀中葉，已上市的抗生素原料藥已達500余種，其臨床常用品種亦高達數百種。人類在抗菌藥物開發應用所獲巨大成就面前，認為抗菌藥可以治療一切細菌性疾病，抗菌藥物的應用出現隨機性。然而，由于長時間大量使用以至濫用抗菌藥物，導致大量耐藥性細菌的出現，一些原本對細菌感染性疾病治療有效的抗菌藥物已經對細菌的感染變得無能為力了［1-2］。為此，WHO發出警告:“新生的、能抵抗所有藥物的超級細菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代”。

抗生素及合成抗菌藥物不僅在醫藥界被廣泛濫用，在農業和畜牧業中，這類藥物的使用亦十分普遍。據美國統計，所生產的抗生素及合成抗菌藥物用于人類疾病治療和農牧業各占50%。在農牧業領域中主要用于獸醫治療用藥。其中，80%則為預防用藥和促使動物生長用藥，估測其濫用率高達40%～80%。我國抗生素及合成抗菌藥物在畜牧業中的使用十分普遍。為了防止由于濫用抗生素導致動物源細菌對人用抗生素產生耐藥，WHO/OIE/FAO等國際組織規定，禁止將用于人類疾病治療的藥物用于動物。為了避免動物中抗生素的濫用，特別是禁止一些人用重要抗菌藥物在動物上的使用，及時跟蹤監測動物源細菌對這些藥物的耐藥狀況，有著十分重要的意義。

抗生素及合成抗菌藥物的濫用已經發展成為一個影響全體民眾健康和用藥安全的社會問題。事實上，動物抗菌藥物的濫用，涉及藥品的研制、生產、流通和使用諸多環節，也涉及對文化、教育、商業、媒體宣傳以及農牧業等行業的政策和管理。必須齊頭共管，才能從根本上遏制抗菌藥物濫用，逐漸減少以至消除耐藥性細菌的產生和流行。

2 我國動物源細菌的耐藥狀況

本課題組從2001年起就承擔了農業部動物源大腸桿菌、沙門氏菌的耐藥性檢測計劃。國家在“十五”、“十一五”科技攻關和支撐計劃中，專門設置細菌耐藥性方面的課題，支持開展動物源細菌耐藥性檢測。目前，全國已有多家科研機構和大專院校在進行這方面的研究工作。10多年來，我所在開展動物源大腸桿菌、沙門氏菌、豬鏈球菌、葡萄球菌和彎曲菌等細菌耐藥性流行病學研究和耐藥性檢測方面做了大量較為系統的研究工作，并取得了明顯進展［3-8］。

從2001年開始，經對不同年代，不同地區和不同動物體內分離的幾千株動物源大腸桿菌和沙門氏菌對24種抗生素進行的耐藥性測定結果表明:大腸桿菌菌株對較早投入使用的藥物，如萘啶酸、氨芐西林、阿莫西林、鏈霉素、四環素、磺胺和復方新諾明高度耐藥，對喹諾酮類、氯霉素、慶大霉素和卡那霉素中度耐藥，而對在動物上用的時間不久的藥物，如氟苯尼考、阿米卡星，或尚未在動物身上使用的藥物，如奧格門丁(阿莫西林和克拉維酸)、頭孢曲松、頭孢噻吩等則耐藥率較低或無耐藥性。說明耐藥率與抗生素的使用時間和普遍性具有密切的關系。與此同時，我們對20世紀60-90年代分離的大腸桿菌、沙門氏菌歷史菌株的耐藥性進行了比較，結果表明，與1990年以前分離的動物源細菌相比，2000年以后分離菌株，其耐藥性發展很快并顯示出如下幾大特點:

2.1 不同年代的細菌分離株對抗菌藥物的耐藥性存在顯著差異 從耐藥種類上講，20世紀60-80年代分離的禽類大腸桿菌菌株僅對鏈霉素、四環素類耐藥;90年代的分離株除了對四環素類耐藥以外，對青霉素類、氨基糖甙類和磺胺類也產生了明顯的耐藥性;而到了2000年，從畜禽體內分離的大腸桿菌除了對頭孢菌素類藥物敏感以外，對四環素類、青霉素類、氨基糖甙類、磺胺類和氟喹諾酮類藥物均產生了明顯耐藥性。隨著動物用藥種類的不斷增加，動物體內分離細菌的耐藥譜也迅速擴大。不同年代的大腸桿菌分離株對24種檢測藥物的耐藥率存在明顯差異。

2.2 耐藥性的產生與藥物的使用直接相關 從細菌對24種抗生素的耐藥率比較看，20世紀80年代以前分離的歷史性大腸桿菌菌株，只是對當時在獸醫上使用的一些藥物產生耐藥，對尚未使用的藥物均呈現高度敏感;90年代開始，隨著畜牧業的快速發展，畜禽疾病逐漸增多。為了控制動物疾病，特別是呼吸道和腸道疾病，多種以前尚未在動物體內使用的藥物用于疾病治療，隨之而來的是出現了對這些藥物的耐藥性。檢測結果表明，1990年以后分離的細菌除了對早期使用的抗菌藥物耐藥以外，大腸桿菌對新投入使用的氟喹諾酮類等藥物也開始出現耐藥，而且對藥物的耐藥種類和最小抑菌濃度(MIC)都明顯增加;2001年以后分離的細菌菌株，除了對早期使用的抗生素，如萘啶酸、氨芐西林、鏈霉素、四環素和磺胺有較高耐藥率以外，對氟喹諾酮類藥物的耐藥性也有所增加，然而對后期投入使用的新獸藥如氟苯尼考、阿米卡星表現為耐藥率較低，對目前還沒有使用的藥物，如頭孢曲松等幾乎沒有耐藥性。檢測結果說明抗生素的大量使用是導致目前耐藥率高的主要原因，并且耐藥率與該抗生素的使用時間長短存在著一定的正比關系。

2.3 不同種類的細菌對抗菌藥物的耐藥性不同從2000年以后分離的大腸桿菌、沙門氏菌的耐藥性檢測結果可以看出:大腸桿菌菌株對萘啶酸、氨芐西林、阿莫西林、四環素、磺胺和復方新諾明高度耐藥，對氟喹諾酮類、氯霉素、慶大霉素和卡那霉素中度耐藥，而對氟苯尼考、奧格門丁(阿莫西林和克拉維酸)、頭孢曲松、頭孢噻吩、阿米卡星耐藥率較低，尤其是頭孢曲松和阿米卡星的耐藥率為0。而2001年分離的沙門氏菌耐藥率比大腸桿菌明顯低得多，除了對萘啶酸和四環素類存在一定的耐藥性以外，對其他抗生素均敏感。豬鏈球菌、葡萄球菌對抗生素的耐藥率也存在明顯差異。這可能與不同細菌的耐藥機制不同有關。

2.4 不同地區分離的細菌對抗菌藥物的耐藥性不同 為了解不同地區動物源大腸桿菌、沙門氏菌、豬鏈球菌和葡萄球菌分離株對抗菌藥的耐藥性及地區間的差異，2002年以后，同時在多個省份同時采樣，并對分離細菌進行耐藥性檢測，結果如下:

2002年在位于我國北方、中部和南方3個地區的廣東、山東和遼寧3個省份采樣，將同一時期不同地區分離的雞大腸桿菌進行耐藥性檢測，結果表明:雖然三個地區分離的細菌均對四環素類、磺胺類、萘啶酸和二氟沙星呈現耐藥，但不同地區分離的大腸桿菌的耐藥濃度范圍存在明顯差異。

除此以外，江蘇、遼寧省和廣西分離的豬鏈球菌，廣西、遼寧兩地分離的金黃色葡萄球菌對青霉素類、四環素類、氯霉素類、磺胺類和氟喹諾酮類的耐藥率也顯示明顯的地域差異性。

以上情況反映出的問題是，由于我國南方地區夏天潮濕炎熱，冬天潮濕寒冷，雞群容易發生細菌性疾病，用藥相對來說要多一些，因而促使細菌產生的耐藥性也嚴重一些。相反，我國北方地區由于氣候干燥一些，細菌性疾病也相對少一些，用藥也少一些。以上地區間細菌耐藥性的差異也從另一個角度反映出細菌耐藥性的產生與用藥狀況是一致的。

2.5 不同動物體內的細菌分離株對抗生素的耐藥性不同 通過對2002-2005年我國河南、北京等地豬場分離的大腸桿菌的耐藥率比較分析發現，豬大腸桿菌的耐藥性在藥物種類上明顯少于家禽體內分離的大腸桿菌，同時對同種藥物的耐藥程度也均明顯低于雞體內的大腸桿菌。

2.6 多重耐藥現象日趨嚴重 歷史菌株耐藥譜簡單，多重耐藥現象少見。目前分離的菌株耐藥譜很廣，多重耐藥、交叉耐藥現象嚴重。2001年以后分離的大腸桿菌對萘啶酸、氧氟沙星、環丙沙星、恩諾沙星、諾氟沙星、培氟沙星、氯霉素、氟苯尼考、氨芐西林、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、阿米卡星、四環素、磺胺甲基異惡唑、復方新諾明、沙拉沙星、達氟沙星和阿莫西林等臨床常用抗菌藥物大多呈現出多重耐藥的特性。

考慮到喹諾酮類藥物在獸醫上的廣泛使用，本研究課題還專門對近10種喹諾酮類藥物作了比較全面的耐藥性檢測，包括第一代到第三代喹諾酮類藥物，人用、人畜共用到獸醫專用，具有一定的代表性。我國從20世紀80年代后期起，氟喹諾酮類藥物開始在獸醫上使用，90年代以后，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上最常用的抗菌藥。喹諾酮類藥物的抗菌機理為通過抑制DNA促旋酶，阻斷DNA的復制而產生作用［9-10］。由于動物源細菌，特別是大腸桿菌易對喹諾酮類藥物產生耐藥，導致臨床上耐喹諾酮類藥物的細菌大量出現，明顯降低了藥物的療效，增加了公共衛生安全的風險。

從代次來看，第一代喹諾酮類以萘啶酸為代表，于20世紀60-70年代進入臨床，應用時間較長，耐藥率已蓄積至很高，人醫上因其不良反應嚴重，多已棄而不用，在獸醫臨床上從其高耐藥率看，也不宜再使用。

第二代氟喹諾酮類藥物目前仍在廣泛應用。所測試的6個沙星類藥品中，氧氟沙星和諾氟沙星耐藥率較低，其余(包括獸醫專用藥恩諾沙星)耐藥率均一致，從20世紀90年代開始，耐藥性逐漸蓄積，耐藥率快速增長。

人醫上第三代氟喹諾酮類藥物未用在獸醫上使用。獸醫臨床上使用的為獸用專用氟喹諾酮藥物，實驗室僅測試了其中3種獸醫專用第三代氟喹諾酮藥物，其耐藥情況和變化趨勢與第二代完全一致。

從耐藥性產生機理來看，出現這種情況是不可避免的，因為細菌對每代喹諾酮類的耐藥機理是一致的，對一種喹諾酮耐藥，就意味著對該代其他喹諾酮也同樣會產生耐藥，即使不使用該藥物由于耐藥機制相同，也同樣對該藥物具有耐藥性。

3 存在的問題

3.1 動物飼養水平低、疾病多是造成養殖者濫用藥物的主要原因 由于我國畜牧業發展迅速，特別是改革開放以來，畜牧業已成為億萬農民致富奔小康的主要產業。然而，在我國的畜牧業快速發展的初期，大多以農戶散養為主，即使是規模化飼養場，也多注重飼養數量。飼養數量的迅速增加，由此導致的動物疾病明顯增多了，但飼養管理水平沒有及時跟上，這種粗放式飼養模式，飼養環境差，管理水平低，動物疾病多，廣大養殖人員又缺乏對動物疾病的科學診斷、預防治療，動物疫病成了危害養殖業發展一個最為主要的問題。為了控制這些動物疾病，養殖人員簡單依靠使用藥物來控制疾病，特別是在飼料中，添加藥物成了重要部分。縱觀我國動物源細菌耐藥性調查數據可以看出，在20世紀80年代以前，由于我國動物飼養量少，動物疾病相對少得多，動物用藥的種類和量少，特別是很少有通過飼料或飲水這種群體長期低劑量用藥的現象，所以細菌的耐藥性很低，耐藥種類也很少。而進入90年代以后，我國畜牧業的規模顯著增加和動物疾病明顯增多，治療動物疾病所用藥物的種類和數量大大增加，導致動物源細菌的耐藥性明顯增加。由此可以看出，藥物不合理使用是導致細菌迅速產生耐藥的一個主要原因。

3.2 抗菌藥物的濫用是造成細菌耐藥的一個主要原因 我國動物源細菌耐藥性產生的一個重要原因是由于缺乏對動物用藥的嚴格管理和科學指導加之養殖場不規范用藥造成的。調查表明，在我國南方地區，養一只蛋雞一年下來藥費開支達到1.5元以上。在客觀講，藥物在動物疾病控制中發揮了極其重要的作用，沒有獸藥的發展，就沒有我國畜牧業的繁榮，這一點是不可否認的。另一個問題是缺乏經常性的耐藥性風險評估，一種藥可以用好多年。這種盲目用藥的現象一方面是加重了細菌的耐藥性，另一方面是降低了藥物的臨床治療效果。我國尚缺乏通過對藥物敏感性測定來指導臨床動物用藥的習慣。

4 應對措施

細菌耐藥性目前越來越引起國際社會的高度重視和廣泛關注，我國是獸藥生產大國和使用大國，為了減少和克服細菌產生耐藥對公共衛生、動物健康和食品安全帶來的嚴重危害，首先是加強宣傳，提高認識;第二是強化監管，規范用藥;第三是開展監測，及時、全面掌握我國食源動物細菌耐藥狀況;第四是加強國內外合作交流，提高防控水平;第五是加大投入，開展相關研究。

4.1 加強動物用藥的科學管理，規范用藥 WHO/OIE/FAO多年來一直強調加強動物用藥的科學管理，嚴格處方用藥，嚴格將人用藥和動物用藥分開，并逐漸減少動物用藥。根據我國目前動物源細菌嚴重耐藥的情況，作為一個負責任的獸藥生產和使用大國，要減少以至消除目前我國動物源細菌嚴重耐藥的局面，首先就是我國政府主管部門要加強動物藥品在審批、生產和使用上的監督管理，把處方與非處方用藥分開，把人用藥和動物用藥分開，嚴格加強飼料藥物添加劑的管理;養殖人員嚴格科學用藥，規范用藥，有針對性的用藥，不濫用藥。這對保證食品安全、公共衛生安全和動物健康十分重要。

4.2 加強動物源細菌耐藥性監測 由于動物源細菌的耐藥與食品安全、公共衛生安全和動物疾病治療效果有著非常密切的關系，加強動物源細菌耐藥性檢測和監測對減少細菌耐藥性的產生和蔓延十分重要，我國在這方面工作起步較晚，因此，在耐藥性監測隊伍建設方面，除了國家獸藥耐藥性檢測實驗室的檢測工作以外，獸藥審批部門在審批新獸藥注冊和臨床使用時，要按照WHO/FAO/OIE的指南，參考發達國家的做法，針對我國實際情況，對新批準使用的各種藥物進行包括耐藥性在內的系統安全評價，有條件的養殖企業要根據細菌耐藥性檢測結果決定用藥種類和劑量，特別是新投放市場的藥物，要作跟蹤監測，及時了解細菌對藥物的耐藥性產生情況。對一些影響公共衛生安全的藥物，更要加強監測，防止由于此類的使用導致細菌產生耐藥而影響人類的公共衛生安全。

4.3 加強新獸藥研究，特別是動物專用新獸藥的研究 近些年來，由于耐藥性細菌特別是超級細菌的出現，動物的藥物治療的有效性受到越來越大的挑戰，高效安全新獸藥，特別是動物專用新獸藥的研制已成為越來越急迫的問題。化學合成藥仍是當前的主導藥物，研究出高效、低毒、不易產生耐藥和交叉耐藥的新獸藥是當前十分迫切的任務;另外，作為植物類藥物的生產和使用大國，中獸藥以其殘留低，不易產生耐藥性，易獲得等優點，在我國有著良好的開發和應用前景，應該加大力量研究和開發。

4.4 加強細菌耐藥機理的研究，趨利避害 盡管導致細菌耐藥性產生的原因很多，但總的來說是由細菌和抗菌藥物兩大因素決定的。如何減少細菌耐藥，提高藥物療效是我們研究細菌耐藥機理的主要目的。通過揭示細菌耐藥機理，可以指導我們在新藥的研究上趨利除弊，研究出對細菌性疾病更為有效的藥物。

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