小型豬冠脈支架模型中即刻OCT檢查評價支架貼壁不良的安全性和有效性

王天杰，楊躍進，唐 躍，田 毅，袁衛民，張 騫，董秋婷，王 紅，金 辰，李向東，徐 輝

（中國醫學科學院，北京協和醫學院，國家心血管病中心，阜外醫院心血管疾病國家重點實驗室，北京 100037）

近年來，冠心病介入影像學發展迅速，出現了多種新興的血管內影像學技術，例如血管鏡、血管內超聲、光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）等，其中OCT集合光學成像、導管技術和計算機圖像處理技術于一身，通過光的干涉原理進行成像，以其革命性的高分辨率和巨大的應用潛力備受關注。自2001年Jang等［1，2］第一次將OCT應用于臨床之后，經過近十年發展，OCT在評價支架貼壁和內膜修復情況上正發揮越來越重要的作用，近年來國內也開始將其應用于冠心病患者的診療中。

小型豬由于冠脈解剖跟人相近，上市支架大都應用小型豬模型進行臨床前期研究，檢測和評價手段主要依賴冠脈造影，但冠脈造影僅能通過造影劑充盈情況粗略評價血管通暢程度和支架貼壁情況，準確性差，同時對術者經驗要求較高。而OCT可以對血管的橫斷面進行成像，分辨率高達10μm，能夠清晰顯示血管壁結構和支架位置，通過定量測量支架絲與血管壁的距離，準確判斷支架貼壁不良情況。但目前國內應用的第一代時域OCT需要利用阻斷球囊暫時阻斷血流后才能成像。由于冠脈血流阻斷，臨床檢查中可見一過性ST段抬高、胸痛、心動過速、心動過緩甚至室顫等缺血相關并發癥［3，4］。

目前國內的支架動物實驗尚未有應用這一新興技術的報道，因此在小型豬模型中應用OCT檢查的安全性和效用性未知，本實驗中心率先將OCT應用于小型豬支架植入模型中，積累了一定手術經驗并對其安全性可靠性進行了評價，同時通過對OCT采集圖像的定量檢測，分析評價了支架釋放后的即刻貼壁不良情況。

1 材料和方法

實驗方案通過北京協和醫學院阜外醫院動物倫理審查委員會批準，所有操作在阜外醫院動物實驗中心完成。

1.1 材料

實驗動物：健康中華小型豬22只，貴州封閉群，雌雄不拘，10～13月齡，體重20～25 kg。動物來源北京愛克普養殖中心，合格證號110114010578147。支架型號：西羅莫司藥物洗脫支架（火鳥支架，上海微創公司），根據造影結果選擇直徑2.75或3.0 mm支架植入。介入手術所需器材同目前臨床使用器材一致。OCT設備：主機為時域OCT，M2系統（美國樂普公司）;OCT成像導絲總長202 cm，包括頂端長15 mm不透射線彈簧末梢，其成像部分位于彈簧末梢后5 mm處，可插入部分外徑最大值0.48 mm; Helios阻斷球囊;LID-1球囊加壓計，壓力范圍0～1.0 atm，精確度0.05atm。

1.2 手術方法

支架植入：術前一晚給予300 mg氯吡格雷和300 mg阿司匹林，術中常規靜脈給予肝素。全麻，呼吸機輔助通氣，解剖游離右側股動脈，穿刺置入6F動脈鞘，利用指引導管（6F JR-4.0）送至右冠狀動脈開口，根據冠脈造影結果選擇適合直徑支架植入右冠狀動脈近段，輸送指引導絲（BMW超滑導絲）到達右冠狀動脈遠端，再送入帶支架球囊，9～14 atm擴張30 s，撤出球囊。注意保留BMW導絲在右冠狀動脈遠端以便進行OCT檢查。

OCT成像：術前準備過程包括體外利用術者手指校準OCT成像導絲、連接Helios阻斷球囊和LID-1球囊加壓計并排空球囊氣體。隨后將阻斷球囊通過BMW導絲送入右冠并使球囊前端不透射線標記到達支架遠端，撤出BMW導絲并送入OCT成像導絲。導絲頭部到達支架遠端后，再回撤阻斷球囊至支架近端，0.5 atm擴張球囊，同時以乳酸林格氏液沖洗，流速1～2 m L/s，待冠脈內殘余血液沖凈后開始成像，成像導絲回撤速度2 mm/s，掃描頻率20幀/s。成像結束后立即抽憋球囊并撤出球囊及成像導絲，復查冠脈造影確認冠脈通暢，撤出引導導管并結扎右股動脈。

1.3 實驗觀察指標

術中觀察指標包括手術時間，OCT成像時間，檢查并發癥，例如ST段抬高、室速室顫等。

1.4 OCT圖像數據分析

術后通過OCT軟件定量測定支架貼壁情況，間隔1 mm（10幀）檢測一幀圖像，統計貼壁不良的支架絲數目。當支架表面距離血管內壁距離超過支架絲厚度時判定為貼壁不良，支架絲厚度130μm，OCT分辨率10μm，因此本研究將測量距離超過140μm判定為貼壁不良。

2 結果

2.1 22頭小型豬成功植入25枚火鳥支架（右冠22枚，前降支3枚），3例因阻斷球囊輸送困難導致OCT檢查失敗（一例支架植入后誤將BMW導絲撤出，再次輸送BMW導絲時折斷在支架內，另兩例支架釋放后經冠脈造影證實發生冠脈痙攣），后轉行前降支冠脈支架植入術，并成功進行前降支OCT檢查。總手術時間49.7±12.9 m in，OCT檢查時間17.9±4.9 m in，平均掃描支架長度20.3±5.9 min。

2.2 OCT檢查不良反應主要包括一過性ST段抬高（5例）和室顫（3例），均發生在阻斷球囊阻斷血流之后。阻斷球囊撤出后15 m in內，心電監護顯示抬高的ST段基本恢復至正常水平。2例室顫成功電復律后完成OCT檢查，1例反復發作室顫，除顫無效死亡，其余動物術后造影復查證實冠脈通暢，術后均存活，死亡率4.5％（彩插9圖1）。

2.3 OCT成功檢查22例支架，其中右冠支架19例，前降支支架3例。OCT掃描總長度522 mm，成像清晰長度503 mm（96.3％），OCT共分析542幀圖像，定量檢測4514個支架絲，發現66個支架絲即刻貼壁不良，占總數1.46％。貼壁不良支架絲與血管內壁平均距離174μm（彩插9圖2）。

3 討論

OCT技術是近年來新興的冠脈內影像學檢查技術，具有極高的分辨率和良好的組織學相關性，許多臨床研究已將OCT作為評價支架的重要手段。國內有關支架的動物實驗尚未應用過OCT技術進行評價，本實驗中心首次將OCT應用于小型豬支架植入模型，并通過以上前期研究，對OCT在小型豬模型中應用的安全性和效果進行了評價。

本實驗利用OCT對健康小型豬支架植入效果進行了評價，發現1.46％的支架絲存在即刻貼壁不良，這一數據要大大低于相關臨床研究的結果，主要因為臨床患者存在復雜的動脈粥樣硬化斑塊，鈣化或者血栓等都可以增加貼壁不良的發生。HORIZONS-AMI研究13個月后OCT隨訪發現仍有0.9±2.1％的紫杉醇支架絲存在貼壁不良，明顯超過金屬裸支架貼壁不良發生率0.1±0.2％［5，6］。而支架貼壁不良可以影響支架術后的內膜修復，導致支架持續裸露，與支架內血栓的發生密切相關［7，8］。HORIZONS-AMI研究的一個血管內超聲亞組研究發現34.3％的植入紫杉醇支架的急性心肌梗死患者存在貼壁不良，由于分辨率限制（150μm）［9］，該研究主要評價了發生貼壁不良的支架數目，而OCT分辨率為10μm，明顯高于前者，能夠定量檢測貼壁不良的支架絲數目以及支架絲和血管內壁的距離。

同時本研究發現小型豬OCT檢查的并發癥主要和阻斷血流有關，包括室顫和暫時性ST段抬高。其中室顫危害較大，嚴重者可以導致動物死亡，而ST段抬高常發生在阻斷球囊充盈之后，當冠脈血流恢復后數分鐘內可迅速回落，不會引起嚴重后果。健康動物對冠脈缺血耐受性較差，當阻斷球囊到位時間過長或者阻斷血流時間過長時（數分鐘），動物常發生室顫，3例室顫的發生均因為對首次阻斷血流后成像效果不滿意，反復阻斷血流進行成像導致。室顫發生時如果除顫及時則會避免動物死亡，因此建議進行OCT檢查的動物手術室最好配備除顫器以備迅速復律，其次需要準備利多卡因幫助復律的藥物，以及硝酸甘油解除球囊擴張引起的冠脈痙攣。本研究OCT檢查的總體性良好，僅有1例因反復發作室顫，電復律無效導致動物死亡。

本實驗OCT檢查操作方法跟臨床檢查一致，平均耗時17.9±4.9 m in，跟Takarada等［10］檢查冠心病患者時間類似（16±3.8 min）。不過當冠脈下游存在較大分支時，林格氏液對冠脈主支的沖洗效果減弱，紅細胞殘留過多會導致成像質量下降。因此選擇適合的部位擴張球囊十分重要，若有條件盡可能將阻斷球囊定位在分支遠端進行擴張，可以取得較好血流阻斷和成像效果，減少反復成像導致嚴重的并發癥。如若效果不佳，可以考慮增大球囊壓力以及林格氏液沖洗速度以改善成像質量。

通過本研究我們證實OCT在小型豬支架模型中的應用是安全和有效的，可以了解活體支架貼壁和內膜覆蓋情況，不必處死動物，更有利于支架植入術后的隨訪，同時節約了實驗所需動物數目，也更符合動物倫理的要求，在支架的臨床前期研究中有著廣泛的應用前景。

［1］Jang IK.，Tearney G，Bouma B.Visualization of tissue prolapse between coronary stent struts by optical coherence tomography：comparison with intravascular ultrasound［J］.Circulation 2001； 104（22）：2754.

［2］Prati F，Regar E，Mintz GS，et al.Expert review document on methodology，term inology，and clinical applications of optical coherence tomography：physical principles，methodology of image acquisition，and clinical application for assessment of coronary arteries and atherosclerosis［J］.Eur Heart J 2010；31（4）：401 -15.

［3］Garcia-Garcia HM，Gonzalo N，Regar E，et al.Virtual histology and optical coherence tomography：from research to a broad clinical application［J］.Heart 2009；95（16）：1362-74.

［4］王天杰，趙杰，楊躍進.冠狀動脈內光學相干斷層成像技術的臨床應用［J］.中國循環雜志2011；26（1）：72-74.

［5］Guagliumi G，Costa MA，Sirbu V，et al.Strut coverage and late malapposition with paclitaxel-eluting stents compared with bare metal stents in acute myocardial infarction：optical coherence tomography substudy of the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction （HORIZONS-AMI）Trial［J］.Circulation 2011；123（3）：274 -81.

［6］Guo N，Maehara A，M intz GS，et al.Incidence，mechanisms， predictors，and clinical impact of acute and late stent malapposition after primary intervention in patients with acute myocardial infarction：an intravascular ultrasound substudy of the Harmonizing Outcomeswith Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction（HORIZONS-AMI）trial［J］.Circulation 2010；122（11）：1077-84.

［7］Cook S，Wenaweser P，Toqni M，et al.Incomplete stent apposition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation［J］.Circulation 2007；115（18）：2426-34.

［8］Finn AV，Joner M，Nakazawa G，et al.Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis：strut coverage as a marker of endothelialization［J］.Circulation 2007；115（18）：2435-41.

［9］Bouma BE，Tearney GJ，Yabushita H，et al.Evaluation of intracoronary stenting by intravascular optical coherence tomography［J］.Heart 2003；89（3）：317-20.

［10］Takarada S，Imanishi T，Liu Y，et al.Advantage of nextgeneration frequency-domain optical coherence tomography compared with conventional time-domain system in the assessment of coronary lesion［J］.Catheter Cardiovasc Interv 2010；75 （2）：202-6.