臨床藥師參與1例肺結核合并甲狀腺功能減退患者的會診案例分析

曹國文，曹斌，施愛明，沈珠，楊文斌，張全英（蘇州大學附屬第二醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州215004）

臨床醫(yī)師熟知藥物適應證及使用方法，但對藥物的藥理作用和相關藥學知識掌握不夠。要想保證患者用藥更為安全、有效，就需要掌握豐富藥學知識的臨床藥師的參與。我院規(guī)定，住院患者具有病情危重、治療中異常反應、病程較長、使用多種藥物或臟器功能不全等情況時，醫(yī)務科組織的醫(yī)院內多科會診，臨床藥師都應參加。臨床藥師參與臨床會診，分析臨床用藥的療效、藥物相互作用與不良反應等，同時根據(jù)患者病情為臨床醫(yī)師提供合理的治療方案。臨床藥師參與會診，提高了藥物治療的安全性和有效性，發(fā)揮了臨床藥師應有的作用，這對我院臨床藥學的發(fā)展起到了促進作用。現(xiàn)筆者報道我院臨床藥師會診1例肺結核合并甲狀腺功能減退患者的實踐和體會，與臨床藥學工作者共享。

1 病例概況

體查：血壓（BP）130/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），神清，精神尚可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性音，心率80次/min，律尚齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，左股骨傷口紗布覆蓋，敷料干燥，雙下肢病理征陰性。實驗室檢查：糖化血紅蛋白9.2%，指尖血糖：餐前9.6 mmol·L－1，餐后15.7 mmol·L－1，白細胞計數(shù)9.4×1012·L－1，紅細胞計數(shù)（RBC）2.87×1012·L－1，血紅蛋白（Hbg）91 g·L－1，白蛋白25.3 g·L－1，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）1.11 pg·mL－1，血清游離甲狀腺素（FT4）0.93 ng·dL－1，促甲狀腺激素（TSH）66.83 uIU·mL－1，天門冬酸氨基轉移酶45 U·L－1，丙氨酸氨基轉移酶65 U·L－1，堿性磷酸酶180 U·L－1，C反應蛋白 41.0 mmol·L－1，肌酐 46 μmol·L－1，尿素3.8 mmol·L－1，尿蛋白+；既往有甲狀腺功能減退15年，口服左旋甲狀腺素替代治療；有結核病史3月余，服用異煙肼、利福平抗結核治療；否認糖尿病家族史，否認藥物過敏史。入院診斷：2型糖尿病；甲狀腺功能減退；肺結核；左股骨粗隆骨折術后。

患者，老年女性，于1996年初無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿，伴消瘦，當?shù)蒯t(yī)院查血糖升高，診斷為“糖尿病”，始予口服降糖藥控制血糖，2001年因血糖控制不佳，改胰島素皮下注射控制血糖，現(xiàn)劑量為諾和靈30R，早20 U、晚10 U，血糖控制尚可。2011年1月1日不慎跌倒致左股骨粗隆間骨折，于我院骨科行內固定術，術后監(jiān)測血糖提示血糖波動較大，為進一步調整血糖和完善并發(fā)癥檢查，于2011年1月7日轉入我院內分泌科。發(fā)病以來患者無明顯視物模糊，無心慌胸悶，無雙下肢及指端麻木，無針刺感，胃納、睡眠尚可，大小便尚正常。

2 會診前藥物治療情況

1月7日入內分泌科后予胰島素泵降血糖，血糖穩(wěn)定后改為皮下注射；予頭孢孟多、哌拉西林/舒巴坦抗感染（1月22日根據(jù)藥敏醫(yī)囑停用頭孢孟多），前列地爾、疏血通改善循環(huán)，甲鈷胺減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，左旋甲狀腺素口服，異煙肼、利福平抗結核治療。

3 主要藥學會診問題

入院后胸片示，雙肺彌散性病灶，形態(tài)多樣，結核診斷明確，現(xiàn)抗結核療效不佳，肝損害存在，同時兼有肺部感染，甲狀腺功能減退治療效果不明顯且Hbg及RBC偏低，病情治療無進展，請全院大會診，并邀臨床藥師參加。

4 藥師建議

會診時藥師仔細聽取各臨床專家的分析后，建議如下：（1）根據(jù)藥敏結果，在原有哌拉西林/舒巴坦的基礎上加用依替米星進行抗感染治療；（2）早上服利福平，晚上服異煙肼，同時加用維生素B6和水飛薊素片；（3）增加左旋甲狀腺素劑量，直至起效為止，同時加用琥珀酸亞鐵及葉酸對癥治療。

5 會診分析

5.1 針對病情調整抗生素，提高治療效果

患者當時胸片示雙肺彌散性病灶，右側胸腔積液，右側胸膜增厚。經(jīng)會診臨床專家分析認為胸腔積液、胸膜增厚乃肺部炎性改變所致，亦不排除肺結核所致，抗感染、抗結核應繼續(xù)。前期（2011年1月22日）痰培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌2+，藥敏提示：哌拉西林/舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星敏感，目前在用哌拉西林/舒巴坦抗感染療效不佳，考慮到患者肺部感染原因不明，藥師建議加用依替米星聯(lián)合抗感染。哌拉西林/舒巴坦作為繁殖期殺菌劑，可造成細胞壁的缺損，有利于依替米星等氨基糖苷類抗生素進入細胞阻礙細菌蛋白質的合成。兩者均為殺菌劑，不同的是氨基糖苷類對靜止期細菌亦有較強作用。此2類藥聯(lián)合應用可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質的含量，減小其腎毒性[1]，且目前患者腎功能各項指標正常；同時，氨基糖苷類抗生素抗菌譜較廣，除了能覆蓋一般菌群外，對結核桿菌也有一定的療效[2]。另外，根據(jù)前期藥敏結果“阿米卡星、左氧氟沙星敏感”，但藥師建議不宜使用喹諾酮類。此患者有糖尿病史，喹諾酮類引起血糖異常的對象以年齡在60歲以上的老年患者、糖尿病患者及腎功能不全的糖尿病患者為多[3]，喹諾酮類藥引起血糖紊亂的機制尚不清楚，推測是通過副交感神經(jīng)，使胰島細胞中的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道受阻，導致胰島素分泌紊亂而出現(xiàn)胰島素異常的升高或降低。據(jù)報道[4]，喹諾酮類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制可能與γ-氨基丁酸（GABA）生物活性物質和單胺生物活性物質機制有關，其導致迷走神經(jīng)興奮，使胰島B細胞釋放胰島素增多而致低血糖反應。最終，醫(yī)師接受藥師建議選用依替米星與哌拉西林/舒巴坦二聯(lián)抗感染，4 d后患者肺部感染癥狀好轉。

5.2 關注抗結核藥，防止藥品不良反應

患者目前仍在服用抗結核藥，利福平與異煙肼聯(lián)合抗結核治療可增強抗結核效果，但為減輕肝損害，兩者應分開服用。晚上肝酶活性降低，且利福平對肝酶的影響也減弱，異煙肼代謝慢，早上服利福平、晚上服異煙肼，可使肝損害減少[5]。聯(lián)合使用抗結核藥，在監(jiān)測肝功能的同時藥師建議選擇合適的保肝藥。水飛薊素是草本植物有效成分提取物，具有較強的保護肝細胞及解毒作用，不僅對多種肝病的治療有效，且適用于多種藥物性肝病的防治[6]。異煙肼作為一線抗結核藥，因對細胞內、外的結合分枝桿菌有較強的抑制或殺滅作用，成為抗結核治療的首選藥，但由于肺外結核、耐藥結核和重癥結核病例的增多，異煙肼的用量與療程長導致藥品不良反應（ADR）的發(fā)生明顯增多，有報道[7]異煙肼引起的ADR以神經(jīng)系統(tǒng)反應為主（占47.40%），其次是變態(tài)反應（占31.60%）。神經(jīng)系統(tǒng)的反應主要表現(xiàn)為煩躁、興奮、幻聽幻視、四肢無力、感覺異常、視力損害等，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率為63.89%（23/36），最早出現(xiàn)在用藥后的第2天，最晚出現(xiàn)在用藥2年以后，主要集中在用藥后3～60 d。其可能發(fā)生機制一般有2種：第一，患者系慢代謝型，肝臟中缺少乙酰化酶，導致服藥后異煙肼的血藥濃度較高，t1/2延長達3 h，而快乙酰化型t1/2平均僅為1 h，周圍神經(jīng)炎發(fā)生可能由于異煙肼與維生素B6的結構相似，競爭同一酶系統(tǒng)（如阿樸色氨酸酶），以致妨礙維生素B6的應用，或異煙肼與維生素B6結合促進其排泄，造成維生素B6缺乏；第二，維生素B6的缺乏會導致體內以磷酸酯形式存在的維生素B6減少，而維生素B6能促進谷氨酸脫羧生成GABA，腦內的GABA生成不足，導致中樞興奮癥狀[8]。會診前1周患者出現(xiàn)指端麻木感，醫(yī)師認為維生素B6使異煙肼療效下降[9]，使用甲鈷胺治療，但效果不佳，經(jīng)綜合考慮，藥師建議加用維生素B6，醫(yī)師采納建議，3 d后患者指端麻木感消失。

5.3 分析藥物相互作用，調整甲減治療方案

在利福平引起的藥物相互作用中，藥物轉運體和細胞色素 P450酶系（Cytochrome P450，CYP）起著重要的作用，它是CYP450酶的誘導劑，從而增加通過此酶系代謝藥物的體內消除速度與程度，使藥物不能達到有效血藥濃度范圍而療效降低。該患者因“甲狀腺功能減退癥”長期口服左旋甲狀腺素替代治療，而利福平可增加其在肝臟中的代謝，降低其療效[10]（異煙肼既是肝藥酶誘導劑又是其抑制劑，在此病例中，對左旋甲狀腺素作用不明）。對于同時服用此2種藥的患者，應調整左旋甲狀腺素用量，有條件的還應監(jiān)測其血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測結果制訂更合理的治療方案，且患者前期Hbg 91 g·L－1，RBC 2.87×1012·L－1，F(xiàn)T31.11 pg·mL－1，F(xiàn)T40.93 ng·dL－1，TSH 66.83 uIU·mL－1；甲狀腺功能減退合并惡性貧血發(fā)生率增加，是因為與其自身免疫機制造成胃黏膜萎縮、內因子缺乏，還有可能系由于患者2，3-二磷酸甘油酸減少，即使無葉酸、維生素B12缺乏也可使紅細胞體積增大，血象呈大細胞貧血表現(xiàn)[11]。故藥師建議，增加左旋甲狀腺素口服劑量，且加用葉酸及琥珀酸亞鐵片改善貧血癥狀。醫(yī)師采納建議，5 d后患者甲狀腺功能指標基本恢復正常，且Hbg恢復到115 g·L－1，RBC恢復到3.92×1012·L－1。

6 會診后患者疾病情況

患者1月1日入院，1月7日轉入內分泌科，臨床藥師1月28日參加會診，醫(yī)師采納臨床藥師建議，后患者病情逐漸好轉，2月9日患者出院續(xù)療。

7 結論

參加會診既可以全面地了解臨床面臨的治療問題，又可了解醫(yī)師對藥物治療的思路和需求，更是臨床藥師獲得臨床認可最直接、快速的方式。臨床藥師可根據(jù)掌握藥物資源對藥物治療方案進行整合，發(fā)揮更好的臨床效果。以上的實例表明，臨床藥師可通過藥理學、藥動學、病理生理學、藥物治療學等專業(yè)知識，評估藥物治療的作用，參與制訂疾病治療的方案。臨床藥師參與臨床查房、會診，可以為臨床解決一些實際困難，提供必要的幫助，成為臨床醫(yī)師的助手及參謀，為患者提供更為安全、有效、經(jīng)濟、合理的藥學服務。

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