兒科臨床藥師參與1例病毒性腦炎并發細菌真菌感染藥物治療案例分析

黃 亮，張伶俐，羅 蓉，曾力楠，韓 璐（四川大學華西第二醫院，成都 610041）

因兒科臨床試驗滯后[1]、循證指南相對缺乏[2]、缺少兒童專用藥物和劑型，以及兒科藥物治療中超說明書用藥高發[3，4]，導致兒童用藥存在極大風險，和孕婦、老人一并構成用藥最高風險和需重點監護的人群[5]。

兒科臨床用藥的高風險呼吁臨床藥師的加入。國外研究顯示，兒科臨床藥師為臨床提供用藥建議，可節約治療費用[6]，降低嚴重用藥錯誤的發生率[7，8]，并提示臨床藥師的支持對于兒科藥物治療將起到良好的作用[9]。本文擬從1例病毒性腦炎并發細菌真菌感染患兒的診療過程，分析臨床藥師在臨床藥物治療中的切入點和用藥監護策略。

1 病例基本情況

患兒，男性，11歲6個月，體重42.5 kg，因“發熱6 d，抽搐、意識障礙1 d”入院。

6 d前，患兒無明顯誘因出現發熱，體溫（T）最高39.6℃，伴咳嗽、咳痰，當地醫院診斷為扁桃體炎，予“退熱針”及口服蒲地蘭、消炎平、溶菌酶等，仍反復發熱。1 d前，患兒感頭痛、煩躁，隨后抽搐1次，表現為雙眼凝視、四肢強直伴抽動、口周發紺、無口吐白沫，持續10 min，抽搐后呈昏睡狀。當地醫院入院治療，查血電解質、肝腎功、心肌酶等均正常，血常規:白細胞（WBC）3.8×109·L－1，中性粒細胞（N）百分比37.8%，淋巴細胞（L）百分比51.4%，血紅蛋白（Hb）110 g·L－1，C反應蛋白（CRP）0.6 mg·L－1，診斷為:（1）抽搐待診:①顱內感染？②癲癇？③顱內占位病變？（2）驚厥持續狀態；（3）急性上呼吸道感染。給予甘露醇、頭孢曲松、地西泮、苯巴比妥等治療，仍反復抽搐5次，癥狀同前，發作間歇期神志不清。為求進一步診治，來我院門診后抽搐1次，以面部抽動為主，伴雙眼凝視、口吐白沫、口周發紺、小便失禁，持續約10 min，給予甘露醇、苯巴比妥等處理后收治入院。自發病以來，精神差，抽搐后神志不清，大小便無異常，體重無明顯改變。

患兒3歲時，我院門診曾診斷為“抽動癥”，5歲時因發作頻率增加，給予托吡酯、鹽酸硫必利治療，間斷服藥。否認肝炎、結核或其他傳染病史，否認過敏史。

入院查體:T37.6℃，脈搏（P）105次/min，呼吸（R）58次/min，血壓（BP）78/26 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。神志不清，雙眼瞼水腫，咽充血，頸有阻力。我院門診血常規:WBC 6.3×109·L－1，N 65.7%，L 16.2%，紅細胞（RBC）3.6×1012·L－1，血紅蛋白（Hb）105 g·L－1，血小板（PLT）165×109·L－1，CRP＜1 mg·L－1。肝腎功、電解質:乳酸脫氫酶（LDH）928 u·L－1，血尿素氮（BUN）1.66 mmol·L－1，血清肌酐（Cr）59 μmol·L－1，血鈉（Na）135 mmol·L－1、氯（Cl）93 mmol·L－1。顱腦CT:未見異常。

2 病程記錄

9月18－20日，發熱、頻繁抽搐，抽搐時伴氧飽和度進行性下降，間期意識不清。胸片示:左肺斑片狀模糊，視頻腦電監測:異常小兒腦電圖:背景波慢化，右側額區尖波數次發放，檢測中見癲癇發作1次。腰穿:（1）腦脊液細胞學:有核細胞:0×106·L－1，蛋白定性+，RBC 18 720×106·L－1（新鮮RBC）；（2）涂片:革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色無異常。小便常規未見異常。予墊高肩背部打開氣道、吸痰清理呼吸道、增加吸氧量等處理后，需氧飽和度上升至90%以上。予甘露醇、B族維生素、頭孢曲松治療，先后予氯硝西泮、苯巴比妥靜脈注射，水合氯醛灌腸仍不能控制。加用咪達唑侖，并逐漸加量至5 μg·kg－1·min－1維持滴注。加用人免疫球蛋白25 g，ivgtt，st；地塞米松磷酸鈉注射液 10 mg，ivgtt，bid；阿昔洛韋0.4 g，ivgtt，q8h。

9月21－23日，體溫正常，抽搐漸停，意識明顯好轉，進流食無嗆咳等不適。復查血常規、凝血功能未見異常。心肌損傷:肌紅蛋白6.0 μg·L－1，肌鈣蛋白＜0.01 μg·L－1。腦脊液生化:蛋白1 165.3（正常值:80～430）mg·L－1，糖4.7（正常值:2.8～4.5）mmol·L－1，氯化物120（正常值:120～130）mmol·L－1，LDH 41（正常值:5～35）u·L－1。肝腎功:丙氨酸氨基轉移酶（ALT）41 u·L－1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）38 u·L－1，LDH 253 u·L－1，BUN 2.70 mmol·L－1，Cr 33 μmol·L－1，空腹血糖（FPG）9.62 mmol·L－1，血鉀（K）3.48（正常值3.5～5.5）mmol·L－1。胸部CT未見異常，增強后示:（1）左肺舌葉及雙肺下葉后基段炎癥；（2）雙側胸腔少量積液。甘露醇、地塞米松減量，咪達唑侖維持減量至4 μg·kg－1·min－1，監測苯巴比妥血清濃度。

9月24－26日，反復頻繁抽搐，高熱，伴血氧飽和度下降，肺及喉中大量痰響，后發展為抽搐中呼吸暫停。行氣管插管，呼吸機輔助通氣。咪達唑侖逐步增至15 μg·kg－1·min－1，予甲潑尼龍500 mg，qd×3 d，奧美拉唑、復方碳酸鈣泡騰顆粒管喂，預防相關不良反應。上呼吸機后，改抗菌藥物為萬古霉素0.5 g，q8h，頭孢哌酮/舒巴坦2 g，bid，并輸注人免疫球蛋白42.5 g。床旁肌電圖/誘發電位示:視覺誘發電位異常，上肢體感誘發電位異常；聽性腦干反應:異常，提示腦干損害。考慮:（1）病毒性腦炎合并脫髓鞘病變；（2）其他病原體感染，尤其為隱球菌感染；（3）患兒多次出現呼吸暫停，警惕腦干損傷。

9月27－30日，仍發熱，但體溫高峰下降，抽搐次數減少，無自主呼吸，出現尿潴留、口腔潰瘍。以降溫、止驚、補液等對癥處理，予1，3-β-葡聚糖177 pg·mL－1，考慮真菌感染，予靜脈滴注伏立康唑治療。

10月1－7日，反復低熱，尿潴留，下唇潰瘍好轉，自主呼吸逐漸恢復，左下肢血管炎，顏面部皮疹。咪達唑侖逐漸減量至4 μg·kg－1·min－1，甘露醇減量，患兒出現右上肢不自主動作。痰培養（+）:洋蔥伯客霍爾德菌，對頭孢他定、頭孢吡肟、哌拉西林、復方磺胺敏感，對美洛培南中介，對頭孢曲松、亞胺培南、左氧氟沙星、阿米卡星耐藥。

10月8－12日，脫呼吸機，逐漸降低吸氧量。仍有抽搐，發作形式多樣。顏面融合紅色皮疹消退，雙上肢散在出血點，經鼻吸痰時出血，急診凝血功能示凝血酶原時間（PT）43.4 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）45.5 s。雙肺仍可聞及痰響。心電監護提示頻發室性早搏。G試驗1，3-β-葡聚糖 36.6 pg·L－1，胸片示雙肺炎癥，上肺為主。拔管時痰培養示:鮑曼不動桿菌，對哌拉西林/他唑巴坦敏感。咪達唑侖減量，停用萬古霉素、頭孢哌酮/他唑巴坦，予哌拉西林/他唑巴坦繼續抗感染。停用伏立康唑，予氟康唑灌腸。血凝酶、維生素K對癥處理，復查凝血功能正常。

10月13－29日，神志漸恢復，體溫反復波動，仍有抽搐，逐漸轉變為局灶性發作；肺部體征好轉；左下肢血管炎加重，局部皮膚紅腫、疼痛明顯、行走困難；反復口腔潰瘍、鵝口瘡。復查血常規、腦脊液、痰培養等無特殊。腦電圖示:背景波慢化，額區尖、棘波多次單發，較前明顯好轉。咪達唑侖漸減停，予丙戊酸鈉逐漸加量、伊曲康唑口腔局部處理。

10月31日－11月6日，神志清醒，無發熱、咳嗽、抽搐；食納，二便可；口腔潰瘍愈合；心、肺、腹查體無特殊；左下肢血管炎好轉，疼痛緩解，B超排除靜脈血栓。準予出院。出院時，臨床藥師告知家長:患兒是病毒性腦炎、癥狀性癲癇，出院后需繼續服用丙戊酸鈉緩釋片500 mg，每日2次，必須嚴格按時按劑量長期服用，忌擅自更改劑量，突然停藥可能導致抽搐發作，甚至難以控制的癲癇持續狀態?；純喉?周后回醫院神經科門診隨訪。丙戊酸鈉可致肝功能損害，長期服用須定期復查肝功能，初始可每月1次，3個月后可延長至3個月1次。并告知伊曲康唑口腔局部涂抹治療鵝口瘡及左下肢血管炎的局部處理方法。

3 藥物治療方案討論

3.1 病毒性腦炎的初始抗病毒治療

患兒以發熱、抽搐、意識障礙為主訴入院，腦實質損害表現突出，病毒性腦炎診斷明確。顱腦CT未見異常。入院后腰穿，腦脊液檢查進一步明確病毒性腦炎診斷。我國對于病毒性腦炎尚無推薦病原學治療方案，我院臨床多在病毒抗體檢測結果之后加用更昔洛韋、利巴韋林等藥物進行抗病毒治療。臨床藥師查閱相關文獻后指出，現美國、歐洲神經專業指南均已推薦阿昔洛韋應初始用于所有懷疑腦炎、診斷尚不確定的患者[10，11]。這是因為單純皰疹病毒在病毒性腦炎中占重要地位，未治療的單純皰疹病毒性腦炎（HSE）死亡率約70%，不到3%的患者能夠痊愈，而早期阿昔洛韋治療能夠降低死亡率至20%～30%[12]；其次，阿昔洛韋在體內被感染細胞中病毒胸苷激酶磷酸化，進而形成活性產物三磷酸阿昔洛韋，因此其抗病毒作用具有高度選擇性，并且阿昔洛韋對血液系統、神經系統的不良反應遠低于更昔洛韋、利巴韋林等藥。臨床藥師提出的證據得到認可，目前病房已采用阿昔洛韋用于懷疑病毒性腦炎患者的初始治療。

對于病毒性腦炎患者，抗病毒治療的藥學監護應包括:①是否考慮在診斷的72 h內開始應用阿昔洛韋？②給藥劑量是否正確（阿昔洛韋10 mg·kg－1（iv＞1 h），q8h（30 mg·kg－1·d－1，新生兒60 mg·kg－1·d－1））？③是否完善影像學檢查（MRI）？是否進行病毒病原檢查（免疫或PCR）？④療程是否合理（停用阿昔洛韋指征）？阿昔洛韋治療應持續到CSF-PCR結果獲得，若結果呈陰性，更新診斷即可停用阿昔洛韋；若結果為陽性，但不能更改診斷，目前一致的意見認為阿昔洛韋治療應維持最少10 d，明確HSE療程14 d，免疫缺陷者21 d。我院尚未開展病毒CSF-PCR，該患兒應用阿昔洛應韋至病毒抗體檢查呈陰性為止。⑤是否根據病毒病原檢查結果調整治療方案？⑥是否有激素使用指征？激素使用尚存爭議，目前有證據支持的激素治療為水痘帶狀皰疹病毒腦炎，因其為腦血管炎。有專家認為，MRI提示出血壞死灶，腦脊液細胞數明顯增多、出現紅細胞者可酌情使用。

3.2 癲癇持續狀態的藥物治療與監護

凡發作1次癲癇、持續30 min以上，或頻繁發作連續30 min以上，發作間歇期意識不能恢復者，均稱為癲癇持續狀態[13]。該患兒入院后反復頻繁抽搐發作，發作間歇期持續意識障礙，符合癲癇持續狀態診斷。理想的抗癲癇持續狀態的藥物應:①可靜脈給藥；②脂溶性高，分布半衰期（t1/2）長，消除半衰期（t1/2）短；③可快速進入腦內，阻止癲癇發作，且在腦內存在足夠時間；④不引起難以耐受的副反應，尤其對呼吸和心臟的抑制作用要弱或無[14]。患兒先后給予地西泮、苯巴比妥治療效果差，臨床考慮使用較地西泮強5倍、起效快、作用時間較長的氯硝西泮，但氯硝西泮靜脈注射對心臟和呼吸的抑制比地西泮強，有支氣管分泌物增多、肌力下降等副作用，因此臨床藥師建議不宜使用，醫師表示接受。通常將經足量一線抗癲癇藥治療不能控制的持續癲癇發作且超過1 h的狀態稱為難治性癲癇持續狀態[15]，原標準治療藥物為戊巴比妥，近年來咪達唑侖因其對呼吸和心血管系統的抑制作用優于前者，已逐步取代其地位[16]。對于咪達唑侖輸液泵持續靜脈泵入的最大維持劑量文獻報道不一，但通常認為大劑量（10 μg·kg－1·min－1以上）使用時需注意其呼吸抑制作用。該患兒在接呼吸機輔助通氣下最高用到15 μg·kg－1·min－1，其驚厥發作逐漸得到控制。

輸液泵使用的準確性和安全性應成為臨床藥師進行藥學監護的內容。對于長時間持續靜脈泵入的患者需注意:①藥物劑量計算是否正確，單位時間內輸入的液體量是否達到輸液泵的最低輸入精度；②藥液濃度是否符合藥品穩定性，輸注速度是否符合患者耐受性的要求；③輸液泵和輸液器是否匹配（通常進口輸液泵需配備專用的輸液器），是否經過標定，是否在標定的有效期限內使用；④長時間擠壓會使輸液器PVC管變形、彈性降低，導致輸液速度變化，因此應每4～8 h（不同輸液器有差異）改變輸液管受壓部位。該患兒最初調整劑量到15 μg·kg－1·min－1時，采用80 mL生理鹽水+160 mg咪達唑侖注射液（32 mL），輸注速度18 mL·h－1，藥液濃度1.43 mg·mL－1?；純狠斪⑦溥_唑侖注射液的左下肢局部出現紅腫、發熱，疼痛明顯，行走困難，B超排除靜脈血栓，考慮為藥物所致血管炎。藥師上報不良反應，建議更換靜脈通道，降低輸注藥液濃度，對血管炎局部以多磺酸粘多糖軟膏處理，后加用六合丹外敷。雖然咪達唑侖說明書對稀釋濃度沒有明確要求，但有的咪達唑侖藥品說明書要求稀釋濃度低于0.15 mg·mL－1，因此咪達唑侖輸注方案需充分考慮給藥劑量、輸注速度、藥液濃度。

3.3 抗感染治療

患兒入院之初，診斷為顱內感染，病原性質待查，經驗性使用頭孢曲松，72 h后患兒體溫下降，一度好轉，2 d后再次出現反復高熱、頻繁抽搐、呼吸道分泌物增多，胸片提示肺炎，隨后大劑量應用鎮靜劑、糖皮質激素，氣管插管呼吸機輔助通氣，加強抗感染治療。與呼吸機相關的肺部感染抗生素選擇須覆蓋腸桿菌科、假單胞菌屬和不動桿菌屬的革蘭陰性（G－）菌[17，18]。而之前的痰培養提示為混合菌叢，涂片見革蘭陽性（G+）菌；結合之前頭孢曲松抗感染治療效果差，需考慮耐藥菌感染，因此采用萬古霉素+頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療。使用萬古霉素時曾一度出現全身發紅，但無皮疹和體溫升高，考慮萬古霉素所致過敏樣癥狀，采取降低滴速、補液擴容處理后好轉。該方案使用3 d后，體溫高峰下降，持續用藥2周至患兒脫機。后患兒出現顏面部紅色皮疹，并融合成片。結合前述癥狀，考慮為抗生素所致過敏性皮疹，考慮換藥。痰培養結果示洋蔥伯克霍爾德菌，對頭孢唑林、頭孢吡肟、哌拉西林、復方磺胺敏感。因考慮患兒仍病重，肺部體征明顯，胸片仍提示炎癥，藥師建議不宜降階梯過快，遂停用萬古霉素，改用哌拉西林/他唑巴坦，加用撲爾敏、西替利嗪管喂對癥處理。2 d后皮疹逐漸消退，3 d后呼吸機撤機時痰培養回示:鮑曼不動桿菌，對哌拉西林/他唑巴坦敏感，支持該藥物選擇。

患兒有長時間使用廣譜抗菌藥物、嚴重病毒感染、接受大劑量糖皮質激素治療等危險因素，發熱治療好轉后再次發熱伴肺部體征，血液標本示真菌細胞壁成分1，3-β-葡聚糖抗原（G試驗）連續2次陽性。據《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》[19]，侵襲性真菌感染臨床診斷成立，因此在第1次G試驗強陽性結果后開始先發治療，患兒病情危重，應優選廣譜強效且臨床耐受性較好的抗真菌藥，藥師建議選擇對曲霉、念珠菌、足放線病菌屬和鐮刀菌、新隱球菌均有效的伏立康唑。對2～12歲兒童，指南推薦2種方案:①7 mg/kg/次，q12h，靜脈滴注；②第1天6 mg/kg/次，q12h負荷，隨后4 mg/kg/次，q12h維持。而伏立康唑說明書指出，對2～12歲兒童，口服或靜脈給藥均不推薦負荷劑量，而直接予7 mg/kg/次，q12h維持。這一方案是根據患兒匯總數據的群體藥動學分析提出的:患兒和成年人的群體藥動學數據比較顯示，為使暴露量與成人4 mg·kg－1，q12h靜脈維持劑量的暴露量相當，患兒中的靜脈維持劑量應當為7 mg·kg－1，q12h?；純旱撵o脈維持劑量較高，這是由于兒童的肝臟質量與體重的比值相對較高，所以兒童的清除能力較高。為了達到與成年人3 mg·kg－1，q12h靜脈維持劑量相當的暴露量，患兒中的靜脈維持劑量應當為4 mg·kg－1，q12h。臨床藥師提供了這一信息，但醫師選擇相對安全的低劑量維持的給藥方案。用藥8 d后復查G試驗:36.6 pg·L－1，較前明顯降低。隨后心電監護提示頻發室性早搏，心電圖示:冠狀竇性心動過速？電軸右偏92°。動態心電圖示:竇性心動過速伴心律不齊，室性早搏9 592次/24 h，室早二聯475次/24 h。結合病史和用藥情況，藥師考慮心率不齊與伏立康唑相關性較大，建議停用伏立康唑，結合痰液涂片結果和患兒鵝口瘡，考慮念珠菌感染可能大，因患兒不能自主進食，安置胃管困難，改氟康唑灌腸，并予口服補鉀處理。之后未再出現異常心電改變。

對于抗感染治療的藥學監護應考慮以下內容:①是否存在抗菌藥物使用指征（治療、預防）？②經驗性選藥是否覆蓋常見病原菌（來源、年齡、程度）？③是否有必要聯合治療？④是否積極尋找病原學證據，轉為目標治療？⑤抗感染治療效果評估:是否需要調整給藥方案？有沒有新的病原學證據？⑥療程是否恰當？

4 小結

1995年，美國醫療保健組織評審聯合委員會（JCAHO）要求其評審的所有醫療機構將藥學監護方案作為認證的必須條件。這項規定中要求，患者總體監護應包括藥學監護方案[20]。但在藥學界尚無標準、廣為接受的監護方案制訂方法[21]。藥師對患者的監護是一個系統和全面的過程，目的在于識別、解決和預防藥物治療中的問題[22]。監護過程包括3個基本要素:（1）評估患者相關需求（識別藥物治療問題和需求）；（2）制訂監護計劃（包括藥物治療方案的確定和藥物相關不良反應處理和監測計劃）以滿足這些需求；（3）隨訪評估（確定上述監護計劃是否取得了積極效果）。

我國臨床藥學發展落后于美國等發達國家，兒科臨床藥學起步更晚。本案例中，臨床藥師參與了患者藥物治療方案的確定、調整以及藥物不良反應的處置，對患者治療起到了良好的作用。但也應該看到，臨床藥師要在治療中完全實踐藥學監護的3個要素，特別是能自主評估患者需求和對監護計劃進行隨訪評估，還需要大量臨床實踐經驗的積累。

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