整合素受體拮抗藥西侖吉肽的臨床研究進展

劉冬梅（湖北鐘祥市人民醫(yī)院，湖北鐘祥 448000）

整合素受體（Integrin）為細胞黏附分子家族的重要成員之一，主要介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)（ECM）之間的相互作用，并介導(dǎo)細胞與ECM之間的雙向信號傳導(dǎo)。其在細胞遷移、分化及胚胎發(fā)育、血管生成、傷口愈合、免疫和非免疫防御機制、凝血和細胞的致癌轉(zhuǎn)化過程中起著非常重要的作用。整合素受體是由α和β亞基以非共價鍵結(jié)合而形成的跨膜異二聚體糖蛋白，屬于Ⅰ型膜蛋白，迄今已發(fā)現(xiàn)由18種不同的α亞基和8種β亞基組成的24種整合素[1，2]。很多整合素受體都與機體病理或病理生理反應(yīng)有很大關(guān)系，因此它們是疾病治療過程中非常重要的靶點[3]，特別是與血管生成和實體瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的αvβ3、αvβ5、α5β1整合素受體，極有可能成為腫瘤治療的靶點[4～7]。許多不同的整合素受體亞型均可識別和結(jié)合含RGD（R:精氨酸，G:甘氨酸，D:天冬氨酸）三肽序列的蛋白，RGD三肽也是細胞黏附中重要的識別模塊，而整合素αvβ3可與很多含RGD序列的蛋白如纖維粘結(jié)蛋白（Fibronectin，F(xiàn)n）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）、玻璃粘連蛋白（Vitronectin，Vn）和骨橋蛋白（Osteopontin）結(jié)合[8]。因此，研究者們設(shè)計和合成了一系列的含RGD三肽的多肽或肽類似物來抑制該受體而治療癌癥[8，9]。

由于整合素受體在抗腫瘤方面的特異性作用，20世紀(jì)80年代中期德國Merck公司開始研發(fā)作用于該受體的藥物。Merck公司于1988年開始為德國Scripps研究所致力于研究新生血管的David Cheresh提供研究基金。經(jīng)過6年多的研究，終于在1995年發(fā)現(xiàn)了在效能、特異性以及毒性方面均具有良好表現(xiàn)的西侖吉肽（Cilengitide）。1998年10月，Merck公司開始與美國國立癌癥研究中心（NCI）分享其對西侖吉肽的研究成果；同年，NCI決定支持西侖吉肽的臨床研究。西侖吉肽的結(jié)構(gòu)中包含環(huán)狀的RGD結(jié)構(gòu)，在納摩爾（10－9）濃度下，該化合物可與αvβ3、αvβ5發(fā)生結(jié)合。在細胞黏附實驗中，其半數(shù)有效濃度（IC50）在毫摩爾（10－6）級別。在雞胚絨毛尿囊膜和兔角膜實驗中，該化合物可有效抑制該部位新生血管的生成[10，11]。

1 西侖吉肽的Ⅰ期臨床研究

1.1 西侖吉肽對復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療

2000年8月－2003年2月，Nabors等[12]最先選擇51例患者對西侖吉肽進行臨床研究。51例患者中，有37例膠質(zhì)母細胞瘤患者、11例間變性星形細胞瘤患者、1例間變性少突患者和2例混合型間變性膠質(zhì)瘤患者。51例患者被分為6組，每組每周靜脈注射2次西侖吉肽，每次注射的時間超過1 h，注射劑量分別為120、240、480、720、1 200和1 800 mg·m－2。其中有2例患者因病情進展太快未能對西侖吉肽的毒性作評價。劑量限制性毒性（DLTs）包括1例患者出現(xiàn)血栓（120 mg·m－2）、1例患者出現(xiàn)評分為4級的關(guān)節(jié)與骨痛（480 mg·m－2）、1例患者血小板減少（600 mg·m－2）及食欲減退、低血糖和低鈉血癥患者各1例（800 mg·m－2）。

該研究中，西侖吉肽的耐受劑量可達2 400 mg·m－2，其中2例患者癥狀完全緩解，3例癥狀部分緩解，4例病情穩(wěn)定。該研究通過灌注磁共振成像技術(shù)，經(jīng)過16周治療，結(jié)果表明腦部腫瘤相對血流量（rCBF）的基線和面積變化與血藥濃度隨時間變化有密切關(guān)系。而病情的臨床表現(xiàn)也與rCBF的變化密切相關(guān)。

1.2 西侖吉肽對小兒難治性腦瘤的治療

Mac-Donald等[13]在2003年7月－2005年3月進行了一項有31例難治性腦瘤患者參與的為期52周的研究。與上述研究類似，31例患者被分為6組，每組每周靜脈注射2次西侖吉肽，每次注射時間超過1 h，注射劑量分別為120、240、480、720、1 200、1 800 mg·m－2，在給藥后對患者的系列血樣和尿樣進行臨床藥理研究。

該研究中，未發(fā)現(xiàn)DLTs。在給藥量為2 400 mg·m－2的13例患者中，有3例出現(xiàn)了可能與藥品本身有關(guān)的3～4級的腫瘤內(nèi)出血（ITH）。3例中的2例雖出現(xiàn)了ITH，但未表現(xiàn)出臨床癥狀。該13例患者6個月的ITH累積發(fā)生率為23%（標(biāo)準(zhǔn)差SD＝13%），其他劑量組均未出現(xiàn)ITH。因此，用現(xiàn)行的美國食品與藥物管理局（FDA）的毒性標(biāo)準(zhǔn)判定，西侖吉肽的毒性應(yīng)為1級。

該項研究中，3例患者完成了為期1年的協(xié)議治療，1例多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者病情好轉(zhuǎn)，2例病情穩(wěn)定（其中1例病情穩(wěn)定期超過5個月）。

2 西侖吉肽的Ⅱ期臨床研究

2.1 對膠質(zhì)母細胞瘤的Ⅱ期臨床研究

2004年10月－2005年10月，Reardon等[14]作了西侖吉肽治療膠質(zhì)母細胞瘤的進一步臨床研究。該項研究證實，西侖吉肽有較小的毒性及良好的抗腫瘤活性。有81例患者參與其中，41例給予500 mg·m－2，每周2次超過1 h靜脈滴注，其余40例按同樣的方式給藥，但劑量加大至2 000 mg·m－2。對患者的病情每4周（1個療程）作1次評價。該研究主要對無進展的生存率（PFS）進行評價，其次還要對總生存期（OS）、影像學(xué)反應(yīng)、生活質(zhì)量及藥動學(xué)進行評價。

研究發(fā)現(xiàn)，2種不同的劑量對腫瘤均有治療作用，但在大劑量下本藥活性似乎更好（在該劑量下，6個月PFS為15%，平均OS為9.9個月）。該研究最終證實，西侖吉肽單獨使用治療復(fù)合型膠質(zhì)母細胞瘤時，具有良好的耐受性及良好的抗腫瘤活性。

2.2 與吉西他濱合用治療不能切除的晚期胰腺癌

Friess等[15]報道，西侖吉肽可與吉西他濱合用治療不能切除的晚期胰腺癌。該項研究有來自7個不同國家的20多個研究中心89例患者參與，是一項開放式的、受控制的、隨機的平行對照實驗。西侖吉肽的使用方法與上述對膠質(zhì)母細胞瘤Ⅱ期臨床研究的使用方法相同，吉西他濱的給藥方式為1 000 mg·m－2、每周1次、為期30 min、靜脈滴注，連用3周后停止1周，也是以4周為1個療程。聯(lián)合用藥時是按上述方式在給予西侖吉肽后的同一天立即給予上述劑量的吉西他濱。雖然該研究的計劃時間為24周，但由于耐受性良好，結(jié)果持續(xù)到了48周。

該研究中，聯(lián)合用藥與吉西他濱單獨使用的平均總生存時間分別為6.7和7.7個月，平均無進展的生存時間為3.6和3.8個月，總的治療反應(yīng)率為17%和14%，腫瘤生長控制率分別為54%和56%。藥動學(xué)研究顯示，2種藥物在合用時其各自的藥動學(xué)特征無相互影響。但在考慮效能、安全性和生活質(zhì)量等方面時2組無重要的臨床差異。

2.3 用于前列腺癌的治療

Alva等[16]將西侖吉肽用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌治療。有16例患者參與該項研究，患者在接受為期4周先導(dǎo)期的前列腺特異性抗原（PSA）監(jiān)測后，給予每周2次超過1 h的靜脈注射2 000 mg·m－2的西侖吉肽，同樣4周為1個療程，直至患者出現(xiàn)毒副作用或病情惡化。

平均每例患者參與該研究的時間為3個療程（12周）。該研究中，出現(xiàn)了2例評分為3級的毒性表現(xiàn)，未見4級毒性。11例患者在治療3個療程后PSA濃度均上升，治療前和治療中PSA濃度上升的速度分別為每個月1.1和1.8 ng·mL－1。經(jīng)過其他一系列指標(biāo)評價后，該研究結(jié)果表明，西侖吉肽雖有良好的耐受性，但在治療前列腺癌的過程中無可檢測到的作用。

Bradley等[17]在采用同樣的方法治療前列腺癌中發(fā)現(xiàn)，所有參與研究的患者的骨特異性堿性磷酸酶以及N-端肽濃度均有升高。但其研究結(jié)果顯示，在6個月的治療過程中，2例患者（9%）在500 mg·m－2、5例患者在2 000 mg·m－2的劑量治療下，病情無進一步惡化，顯示出良好的治療作用。

到目前為止，雖然西侖吉肽是進入Ⅲ期臨床試驗的第1個以整合素受體為靶點的抗癌藥，但仍有很多問題需要解決。在2009年《自然醫(yī)學(xué)》雜志上，Andrew R和Kairbaan HD報道[18]稱，西侖吉肽以及與其類似的另一肽類化合物在小鼠模型中，在較低濃度下可促進腫瘤新生血管的生成和腫瘤的生長。另有報道稱[19]，αvβ3整合素受體可與血管內(nèi)皮生長因子受體共同對新生血管產(chǎn)生作用，因此單獨阻斷αvβ3整合素受體可能使另一血管生成的信號通路（血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路）增強而不能產(chǎn)生預(yù)期的抗腫瘤作用。還有值得考慮的是該化合物的特異性，我們希望該化合物能區(qū)分正常組織和癌變組織上的不同整合素受體，從而減小副作用的產(chǎn)生。雖然以整合素受體為靶點的藥物治療現(xiàn)在進展緩慢，但很多研究者認(rèn)為不管是單用，還是與其他藥物合用，整合素受體拮抗藥都有良好的前景[20]。

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