獸藥制劑新工藝開發過程中相關問題的探討

曾育聰，舒緒剛，崔志英，許 祥

(1.廣州天科動物保健品有限公司研發中心，廣州 510800;2.仲愷農業工程學院，廣州 510225)

隨著獸藥GMP、GSP的全面推廣和實施，我國在獸藥的生產、流通、銷售等環節相繼建立了強制性標準，這對獸藥市場的長期健康發展將起到有力的促進作用。曾經假藥、劣藥橫行的時代一去不復返，價格戰這把“利劍”也隨著養殖戶對獸藥產品認識的提高而變得越來越鈍挫，可以預見，獸藥市場的競爭將逐漸向產品品質、服務等非價格因素集中。因此，不管是獸藥生產企業或是經銷商，都必須緊緊抓住這個核心，只有這樣，才能在激烈的市場競爭中獲得生存。

市場競爭促使企業不斷地進行產品的技術開發及更新，這一點，在近幾年的國內獸藥市場表現尤為明顯。采用腸溶型包衣[1]、納米脂質體包埋[2]、微囊化包埋[3]、固體分散體[4]等新技術以達到緩釋控釋或靶向給藥的制劑工藝都得到了廣泛研究[5]。筆者在豬場的調研中發現，替米考星、恩諾沙星等治療效果顯著，但因苦味明顯而影響拌料喂飼的抗生素，采用包埋處理以掩蔽苦味的產品由于直觀的使用效果，從而更受養殖戶的青睞。新技術的引進為獸藥產品的研究開發開創了新的道路，運用得當能有效地提升產品的技術含量，增加產品的附加值;但同時，新技術的使用，特別是各種新材料的使用，也對傳統的獸藥生產、質量控制提出新的要求。本文就自身在產品開發中遇到的問題總結分析，以期為我國獸藥產品制劑新工藝的研究提供參考。

1 安全性

安全性涉及兩個方面:一個是生產的安全性，一個是產品的安全性。傳統的獸藥主要以粉劑、預混劑為主，大多只是原料藥與適當稀釋劑或是載體的簡單混合，對生產環境及生產人員的安全保障并無過多要求;采用新工藝進行生產，有機溶劑通常是必不可少的。例如，采用腸溶型包衣工藝進行生產，由于包衣液通常以乙醇作為溶劑，生產過程中存在乙醇的揮發，及時將生產車間環境中的乙醇排出成為一個必須保障的環節。更有甚者有些企業使用到二氯甲烷、丙酮等二類、三類溶劑。在此種情況下，對生產人員的安全性保障也提出了更高的要求。

為達到一些難溶性原輔料的溶解、混合及實現制劑工藝的目的，有機溶劑起到不可替代的作用。但是，有機溶劑的殘留卻是產品質量控制中一個不容忽視的問題。殘留于藥品中的有機溶劑不僅會影響產品的質量，甚至可能損害動物的健康。因此，如何合理選擇安全、高效的溶劑或者采用新工藝避免生產過程中有機溶劑的使用，正考驗著制劑工藝者的智慧。

2 產品的有效性

通過對市場上宣稱采用新型制劑工藝產品的考察和分析，發現存在部分夸大宣傳，甚至純粹“炒概念”的現象。比如，固體分散體這種制劑工藝，在實驗室條件下，確實能實現部分藥物速釋或緩釋的目的，理論上能有效地提高藥物的生物利用度或減少給藥頻率。但是，在實際的生產和使用過程中存在著不少的問題。利用固體分散體技術增加難溶性藥物生物利用度的工藝，關鍵是必須快速地冷卻固化混合物，才能使藥物以非結晶的狀態分散于載體中，以達到提高生物利用度的目的。在實際的規模化生產中，“快速地冷卻固化”這一步讓很多采用固體分散體制劑工藝的產品止步于實驗室。固體分散體還存在一個難以克服的問題——老化，通俗地講，就是產品經一段時間放置后，藥物分子微晶重新聚集，分散程度減小，溶出度下降，甚至含量隨時間的延長而減少，使藥物的穩定性降低而影響藥物的應用。老化現象與藥物性質、載體、工藝等多種因素有關，是較難解決的問題。所以，目前市場上眾多宣傳采用固體分散體技術的產品，其實際的使用效果如何，有待進一步考究。

3 工藝條件對生產設備的特殊要求

相對于傳統粉劑、預混劑的簡單混合，新型制劑在生產工藝上對設備提出了更高的要求。例如，采用噴霧干燥法可以比較容易獲得真正意義上的固體分散體產品，而且生產效率較高，但是噴霧干燥設備一次性投資大，使用過程能耗高，對生產環境、生產設備的維護保養及防止藥物間的交叉污染等也有特殊的要求，同時還要將生產過程與獸藥GMP的運作有效地結合起來，從而保障產品質量。由此，產品生產成本必會大幅度增加。在獸藥制劑工藝的開發及研究過程中，可以借鑒人藥制劑的理論和經驗，但不能簡單地生搬硬套，應該結合具體的使用環境、對象，在設備的選擇上從實際的應用出發，既滿足工藝要求，又能達到獸藥制劑使用的特殊目的。

4 檢測方法的建立

新材料的應用，在有效提高藥物治療效果的同時，也對藥物的檢測手段提出新的要求。例如，利用環糊精對部分藥物進行包埋后，藥物的苦味被掩蔽了、溶解度增加、穩定性也提高了，但是對于產品中藥物含量的檢測，采用原有方法是否可行，這是研發人員必須考慮和解決的問題。在替米考星產品的開發過程中，在使用了新的制劑工藝達到預期目的后，產品中替米考星含量的檢測標準就必須進行調整。針對所選擇材料性質的不同，篩選準確、高效的檢測方法;針對不同的產品，建立具有針對性的質量檢測標準。這兩點與傳統制劑的獸藥檢測標準具有很大的不同，也是制劑工藝研發人員工作內容之一。只有解決好產品檢測及質量標準的問題，才能把好質量關，生產出安全、合格的產品。

5 產品的價格及市場接受程度

新型材料的價格較一般的碳酸鈣、淀粉等稀釋劑高出許多倍，同時在產品的生產過程中部分還要用到有機溶劑，并且在生產環節通常還會增加溫度控制、干燥等環節。因此，最終產品比傳統工藝生產的產品在價格上不可避免會高。作為研發人員，應該在對生產工藝有全面掌握的前提下，結合市場需求、客戶接受度等信息，開展研究開發工作，將產品成本控制在合理的范圍內。

產品只有通過銷售渠道到達消費者手中，才能實現其商品價值，否則，再好的產品也只能積壓在倉庫，成為滯銷品。采用新制劑工藝的獸藥產品在質量和療效上比傳統的獸藥更勝一籌，但在面對傳統制劑獸藥的低價策略時，如何通過有效的宣傳手段及實際的使用效果，讓用戶做出更合理的選擇，并且在市場細分中采取更適合的價格策略，這些都應該值得思考。

目前部分獸藥新制劑產品已成功推向市場，并獲得消費者的認可。但是，大部分產品仍存在質量穩定性不強、成本過高、安全性等諸多問題，這在一定程度上阻礙了獸藥新制劑的發展和普及。新材料、新工藝的引進和利用，使獸藥制劑工藝研究翻開嶄新的一頁，如何將新工藝、新技術與規模化生產、臨床用藥結合起來，生產出安全、高效、穩定、成本適中、適口性好的獸藥劑型，是當前我國獸藥行業發展的方向。

[1]趙 林，曾忠良，張海浪，等.替米考星微丸腸溶包衣的處方篩選[J].中國獸藥雜志，2011，45(6):5-7.

[2]王俊菊，曹鴻國.獸藥脂質體的制備和應用[J].動物科學與動物醫學，2003，20(12):28-29.

[3]林承儀.獸藥新劑型與新技術——微囊化技術[J].獸藥與飼料添加劑，2003，8(4):27-30.

[4]李金華，曾新福.固體分散型地克珠利抗雞柔嫩艾美耳球蟲的效果[J].飼料研究，2007，(11):56-57.

[5]胡亞南.氟苯尼考、恩諾沙星及替米考星微囊在豬體內的藥物動力學研究[D].楊凌:西北農林科技大學，2011.