線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

翟 月

四川大學華西基礎醫學與法醫學院，四川 成都 610041

線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

翟 月

四川大學華西基礎醫學與法醫學院，四川 成都 610041

阿爾茲海默病是神經系統變性疾病中最常見的一種，以神經元發生變性、凋亡為主要特征，導致認知及記憶等功能障礙，甚至引起機體死亡。對于阿爾茲海默病，目前尚無有效治療手段。線粒體是細胞中的一種十分重要的細胞器，與細胞的能量轉化密切相關，其異?？赡芤鸺毎蛲?。線粒體平衡，即線粒體的融合和分裂，對細胞的穩定、凋亡起重要作用，與阿爾茲海默病的發病相關。線粒體的平衡在阿爾茲海默病治療中也受到了廣泛關注。

線粒體；阿爾茲海默病

阿爾茲海默病是神經系統變性疾病中最常見的一種，以認知及記憶等功能損害為主要癥狀，其病理改變主要為神經元的變性、凋亡。對于阿爾茲海默病，目前尚無有效治療手段。線粒體平衡，即線粒體的融合和分裂，對細胞的穩定、凋亡起重要作用，與阿爾茲海默病的發病相關。

1. 線粒體及其平衡

1.1 線粒體

線粒體是1840年于發現真核生物中發現的雙層膜細胞器[1]，Benda于1894年正式將其命名為“線粒體”[2]。結構上，線粒體分為外膜、膜間隙、內膜以及線粒體基質，其中，線粒體內膜向內皺褶形成線粒體嵴。線粒體中有自身的DNA（mtDNA），是一種半自主的細胞器。線粒體的主要功能是能量轉化，它被公認為是細胞的“能量泵”，可以為細胞源源不斷的提供能量相關物質——三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP）。此外，線粒體還與三羧酸循環、氧化磷酸化以及鈣離子的貯存密切相關。在動物體內，線粒體的形態各異（圓形、長條狀等）；在不同的生物體或組織中，線粒體的數量也有很大不同。它與許多人類疾病相關，包括線粒體病、心功能障礙，并且在衰老的過程中有重要的意義。

1.2 線粒體平衡——融合與分裂

如前所述，線粒體在細胞內以多種形態存在，而這種形態的差異性與線粒體平衡(mitochondrial balance)，即線粒體的融合(fusion)與分裂(fission)有關。同時，線粒體不同的分布及活性也與線粒體的融合與分裂密不可分。

在真核細胞中，線粒體沿著微管運動，此時，不同的線粒體可能在同一條微管上相遇，并發生融合。在哺乳動物體內的線粒體融合，需要線粒體融合因子（Mitofusins，Mfn）及視神經萎縮[1]（optic atrophy 1，OPA1）等參與。其中，Mfn1以及Mfn2存在與線粒體外膜，介導線粒體外膜的融合；而OPA1在線粒體內膜上，介導線粒體內膜的融合[3]。此外，其他一些因子，如OMA1，輔助這一融合過程[4]。

線粒體在真核細胞中以在哺乳動物細胞內以多種形式發生分裂，包括間壁分離（見于部分動物和植物線粒體）、收縮分離（見于蕨類植物和酵母菌線粒體）、出芽分離（見于蘚類植物和酵母菌線粒體）[5]。這一過程涉及一些因子，在哺乳動物內包括FIS1、DRP1以及MFF等。DRP1分布與線粒體表面以及細胞質內，促進線粒體外膜的融合；FIS1是存在于線粒體外膜的受體，通過募集DRP1的方式參與線粒體的分裂；MFF現在被認為是DRP1的選擇性募集因子[4]。線粒體分裂異常會導致線粒體破碎，進而影響線粒體的功能。分裂活動異常的線粒體膜電位通常會降低，并最終通過線粒體自噬作用清除。

線粒體的平衡在細胞中有著重要的意義。線粒體的融合對于線粒體DNA的穩定十分重要[6]。線粒體分裂一方面會加強線粒體的自嗜作用，另一方面對于分裂過程會增加細胞色素C的釋放，改變了線粒體外膜通透性（MOMP），進而引起細胞凋亡[7]。

2. 線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最早由德國心理和神經病理學家Alois Alzheimer描述的一種進行性發展的致死性神經變性疾病[8]。目前，關于阿爾茲海默病的發病機制，著要有以下兩種：一種認為其發病是由于淀粉樣前蛋白（amyloid precursor protein，APP）的異常導致蛋白成分漏出細胞膜，導致神經元纖維纏結和細胞死亡；另一種與載脂蛋白E（APO-E4）的基因有關，APO-E4的增多使神經細胞膜的穩定性降低，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。阿爾茲海默病主要表現為認知功能減退癥狀和非認知性精神癥狀，根據疾病的發展和認知功能缺損的嚴重程度，可分為輕度、中度和重度，

近幾年，線粒體異常在阿爾茲海默病中的作用逐漸被研究者所重視。有研究發現，與對照組相比，在阿爾茲海默病大腦中，錐體細胞的線粒體重新分布，并未在軸突部位觀察到線粒體的存在。同時，Wang等還發現與線粒體融合相關的因子如Mfn1、 Mfn2在阿爾茲海默病大腦中明顯下降；相反，與分裂相關的因子Fist1在AD腦中有所上升[9]。有證據表明，與AD密切相關的淀粉樣蛋白（beta-amyloid，Aβ）分子和線粒體有一定聯系。Aβ可以定位于線粒體上，其相互作用與細胞毒性效應有關，而APP的突變會導致線粒體分離增加[10]。另外，可溶性的tau因子在線粒體異常中至關重要，它能夠引起阿爾茲海默病中神經元的異常[11]。Aβ和Tau因子主要是通過損害氧化磷酸化、提高反應性氧的產生、與線粒體相關蛋白相互作用等方式，影響線粒體平衡，并且它們對線粒體平衡的影響是相互促進的[12]。

3. 與線粒體有關的阿爾茲海默病的治療

線粒體在阿爾茲海默癥患者疾病中的治療已經受到許多科學家的關注。有學者認為，調節線粒體平衡為治療阿爾茲海默病提供了新的思路[13]。通過調節基因進一步調控線粒體的融合及分裂，可能成為阿爾茲海默癥治療的有效手段。其中，通過同時調節或去除Aβ和tau因子，可以從一定程度上維持線粒體平衡，與其相關的治療前景良好[12]。然而，目前，對于線粒體相關的阿爾茲海默病治療的研究尚不成熟，并沒有將其應用于臨床。究其原因，一方面，線粒體在生物體中廣泛存在，作為“能量泵”，對生物體生存十分重要，線粒體形態與功能的改變，可能會對整個機體帶來意想不到的巨大影響；另一方面，迄今為止，線粒體與阿爾茲海默癥的相關機制的研究還不夠深入，許多問題還沒有解決，如為何特性的細胞（神經元等）的生存十分依賴線粒體融合及分裂的平衡[14]?？傊M管線粒體平衡相關的機制并沒有得到完善的解釋，但與線粒體相關的阿爾茲海默病治療仍具有十分重要的意義。

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翟月（1989-），女（漢族），山西渾源人，大學本科。

10.3969/j.issn.1001-8972.2012.10.100