非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗程度與全血細胞計數的相關性

李 靜 周利霞 王俊明 賈 敏 盧亞敏 帖彥清 (河北省人民醫院檢驗科，河北 石家莊 05005)

非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗程度與全血細胞計數的相關性

李 靜 周利霞 王俊明1賈 敏 盧亞敏2帖彥清 (河北省人民醫院檢驗科，河北 石家莊 050051)

目的探討伴或不伴2型糖尿病(T2DM)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)胰島素抵抗(IR)程度與全血細胞計數各參數的相關性。方法選取糖耐量正常并除外糖尿病史的單純NAFLD患者102例，T2DM合并NAFLD患者104例，正常對照104例為研究對象，測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)和全血細胞計數，分析胰島素抵抗指數(HOMA-IR)與全血細胞計數各參數的相關性。結果T2DM合并NAFLD患者IR及全血細胞計數異常程度較單純NAFLD患者更重;相關性研究表明男性HOMA-IR與WBC、NEU、LYM、RBC、HGB、HCT呈正相關，女性HOMA-IR與WBC、NEU、LYM、MID、RBC、HGB、HCT呈正相關。結論NAFLD時白細胞參數和紅細胞參數的變化與IR密切相關，T2DM的存在加重了IR對上述血細胞參數的影響。全血細胞計數可以作為反映NAFLD患者IR程度的一種簡單實用的檢驗指標。

非酒精性脂肪性肝病;2型糖尿病;胰島素抵抗;全血細胞計數

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征〔1〕，表現為單純性脂肪肝到脂肪性肝硬化等不同的臨床病理階段，其發病與肥胖、2型糖尿病(T2DM)及高脂血癥等代謝性疾病密切相關。隨著我國T2DM發病率和患病率的逐年增加，伴發于T2DM的NAFLD也明顯增多。胰島素抵抗(IR)在NAFLD和T2DM的發生發展中起重要作用，國外有學者發現白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)等全血細胞計數參數的改變可以作為IR間接表現的一種新指標〔2〕，但已有的報道多局限于WBC、RBC這兩項參數，未對IR與全血細胞計數各參數的關系進行系統完整的分析，目前國內也未見NAFLD患者IR與全血細胞計數的相關性研究。本文主要探討伴或不伴T2DM的NAFLD患者IR程度與全血細胞計數各參數的關系，旨在進一步闡明全血細胞計數對NAFLD的潛在臨床價值。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 選取2010年1月至2011年6月在我院門診就診及在體檢中心體檢的年齡＞18歲的NAFLD確診患者為研究對象，其中糖耐量正常并除外糖尿病史的NAFLD患者102例(NAFLD組)，男52例，女50例，年齡(48.05±8.26)歲;T2DM合并NAFLD患者104例(T2DM合并NAFLD組)，男52例，女52例，年齡(49.87±7.54)歲，NAFLD的診斷參照中華醫學會肝臟病分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年修訂的診斷標準〔1〕，T2DM的診斷參照1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準。排除糖尿病各種急慢性并發癥、感染、腫瘤以及血液系統和心肺腎等系統性疾病，除外服用影響全血細胞計數藥物及應用胰島素治療的病例。同時期健康體檢的104例正常健康人作為對照組(NC組)，男51例，女53例，年齡(46.52±9.31)歲。所有研究對象均無吸煙史，女性均未合并妊娠。3組年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 所有入選對象均登記年齡、性別，詳細詢問并記錄病史(包括飲酒史及藥物服用史)，有飲酒習慣者酒精攝入量及時間采用統一的調查表通過問卷調查確定。清晨抽空腹靜脈血，采用HITACHI7600型全自動生化儀測定空腹血糖(FPG);放射免疫法同批測定空腹胰島素(FINS)，IR程度根據穩態模型(HOMA)評估計算:胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5;采用Mindray BC3000三分類血細胞分析儀測定全血細胞計數〔納入本文研究的參數包括WBC、中性粒細胞絕對值(NEU)、淋巴細胞絕對值(LYM)、中間細胞絕對值(MID)、RBC、血紅蛋白(HGB)、紅細胞壓積(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、紅細胞分布寬度變異系數(RDW-CV)、紅細胞分布寬度標準差(RDW-SD)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)和血小板壓積(PCT)〕;ELISA法檢測乙肝六項及抗HCV抗體;留清晨空腹尿樣采用DIRUIN600尿干化學分析儀測定尿糖、尿酮體及尿蛋白;B超檢查采用日本TOSHIBA aplio80 SSA-770A，探頭頻率3.5 MHz，由具有超聲診斷資質的固定專職醫師承擔并統一診斷報告。

1.3 統計學處理 所有統計數據輸入Excel，導入SPSS16.0軟件進行統計分析。計量資料均用±s表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗，各變量間相關性采用Pearson相關分析。

2 結果

2.1 3組胰島素抵抗相關指標和全血細胞計數各參數的比較

3組間 RDW-CV、RDW-SD、PLT、MPV、PCT 比較差異無統計學意義(P＞0.05);NAFLD組FPG、MCHC、PDW與NC組比較差異無統計學意義(P＞0.05);NAFLD組和T2DM合并NAFLD組 FINS、HOMA-IR、WBC、NEU、LYM、MID、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH均顯著高于NC組(P＜0.01或P＜0.05);T2DM合并 NAFLD 組 FPG、FINS、HOMA-IR、WBC、LYM 均顯著高于NAFLD組(P＜0.01或P＜0.05)。見表1。

2.2 按HOMA-IR四分位數(Q)分組各參數的比較 將所有研究對象根據HOMA-IR的Q(25%為2.14，50%為3.37，75%為5.23)分為4組，結果可見隨著IR程度的加重，FPG、FINS、WBC、NEU、LYM、RBC、HGB、HCT均隨之逐漸增加，且差異有統計學意義(P＜0.01);4組間 MID、MCV、MCH、MCHC、RDWCV、RDW-SD、PLT、MPV、PDW 和 PCT比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 不同性別HOMA-IR與全血細胞計數各參數的相關分析Pearson相關分析顯示，男性HOMA-IR與WBC、NEU、LYM、RBC、HGB、HCT 呈正相關，與 MID、MCV、MCH、MCHC、RDWCV、RDW-SD、PLT、MPV、PDW 和 PCT 未見相關性;女性 HOMA-IR 與 WBC、NEU、LYM、MID、RBC、HGB、HCT 呈正相關，與MCV、MCH、MCHC、RDW-CV、RDW-SD、PLT、MPV、PDW、PCT 未見相關性。見表3。

表1 3組胰島素抵抗相關指標和全血細胞計數各參數的比較(±s)

表1 3組胰島素抵抗相關指標和全血細胞計數各參數的比較(±s)

與NC組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與 NAFLD組比較:3)P＜0.01，4)P ＜0.05

參數NC組(n=104)NAFLD組(n=102)T2DM合并NAFLD組(n=104)F值 P值FPG(mmol/L) 5.40±0.37 5.53±0.37 7.49±2.061)3)0.19±0.04 0.18±0.03 0.18±0.03 0.329 0.720 61.742 0.000 FINS(m IU/L) 8.50±3.05 15.43±4.721)18.96±5.211)3)40.277 0.000 HOMA-IR 2.06±0.79 3.81±1.471) 6.08±3.181)3)35.001 0.000 WBC(×109/L) 5.18±1.27 5.84±1.482) 6.48±1.421)4)17.543 0.000 NEU(×109/L) 3.14±1.18 3.57±1.062) 3.94±1.131) 9.568 0.000 LYM(×109/L) 1.66±0.37 1.82±0.482) 2.08±0.491)3)17.903 0.000 MID(×109/L) 0.39±0.12 0.45±0.152) 0.47±0.161) 6.070 0.003 RBC(×1012/L) 4.44±0.40 4.67±0.431) 4.72±0.471) 9.125 0.000 HGB(g/L) 128.91±13.78142.40±14.321)144.51±14.501)27.236 0.000 HCT(%) 40.33±3.99 43.16±3.661) 43.17±3.861) 13.189 0.000 MCV(fl) 89.49±4.99 91.29±3.342) 91.34±3.532) 3.338 0.038 MCH(pg) 29.07±2.45 29.99±1.171) 30.17±1.201) 7.549 0.001 MCHC(g/L) 330.13±21.60 335.69±12.79 336.98±12.522)3.373 0.036 RDW-CV(%) 13.74±0.64 13.78±0.73 13.91±1.05 1.785 0.171 RDW-SD(fl) 47.42±2.87 47.49±2.73 47.60±3.16 1.904 0.132 PLT(×109/L)216.84±35.18 209.45±39.68 211.14±39.91 0.457 0.634 MPV(fl) 8.73±0.76 8.75±0.73 8.78±0.65 0.197 0.822 PDW(fl) 15.91±0.45 16.07±0.45 16.15±0.531) 5.125 0.007 PCT(%)

表2 HOMA-IR四分位數分組胰島素抵抗相關指標和全血細胞計數各參數的比較(±s)

表2 HOMA-IR四分位數分組胰島素抵抗相關指標和全血細胞計數各參數的比較(±s)

與Q1組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與Q2組比較:3)P＜0.01，4)P＜0.05;與Q3組比較:5)P＜0.01，6)P＜0.05

參數Q1(n=75)(＜2.14)Q2(n=79)(2.14～3.37)Q3(n=78)(3.37～5.23)Q4(n=78)(≥5.23) F值 P值76 0.119 32.629 0.000 FINS(m IU/L) 6.27±1.53 10.84±1.641) 16.27±2.511)3) 23.88±7.071)3)5) 138.627 0.000 WBC(×109/L) 5.18±1.41 5.82±1.422) 6.02±1.221) 6.57±1.481)3)6) 8.468 0.000 NEU(×109/L) 3.13±1.42 3.62±1.11 3.73±0.911) 3.91±1.201)3) 3.871 0.010 LYM(×109/L) 1.68±0.39 1.75±0.45 1.87±0.481)4) 2.17±0.451)3)5) 8.942 0.000 MID(×109/L) 0.42±0.12 0.44±0.15 0.45±0.14 0.46±0.16 1.971 0.119 RBC(×1012/L) 4.49±0.43 4.61±0.46 4.82±0.451)3) 4.83±0.481)3) 9.284 0.000 HGB(g/L) 134.66±15.97 138.25±16.30 144.72±14.731)3) 146.45±16.461)3) 9.084 0.000 HCT(%) 41.25±3.97 42.04±4.27 43.68±3.831)3) 44.03±4.131)3) 8.042 0.000 MCV(fl) 90.75±3.56 90.16±5.41 89.83±3.55 91.11±3.87 1.043 0.374 MCH(pg) 29.81±2.62 29.44±2.02 29.83±1.22 30.01±1.52 0.898 0.443 MCHC(g/L) 334.41±26.90 331.08±12.10 335.06±11.48 335.17±12.89 0.716 0.544 RDW-CV(%) 13.87±0.75 13.90±1.11 13.77±0.70 13.87±0.58 0.239 0.869 RDW-SD(fl) 47.25±2.87 47.63±2.76 46.45±3.31 47.28±2.55 1.525 0.209 PLT(×109/L) 213.08±47.98 226.08±50.80 219.65±46.97 208.08±41.63 1.597 0.191 MPV(fl) 8.65±0.79 8.68±0.71 8.88±0.68 8.73±0.59 1.029 0.381 PDW(fl) 16.08±0.51 15.93±0.46 16.13±0.54 15.99±0.38 1.758 0.156 PCT(%) 0.18±0.04 0.19±0.03 0.19±0.04 0.18±0.05 1.9 FPG(mmol/L) 5.43±0.75 5.73±0.70 6.05±0.662) 7.19±2.091)3)5)

表3 不同性別HOMA-IR與全血細胞計數各參數的相關分析

3 討論

IR是NAFLD的重要發病基礎，有關其發病機制的“二次打擊學說”認為，初次打擊主要是IR，IR通過促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪變性，脂肪變性的肝細胞抗凋亡能力增強但其活力不足，從而對內外源性損害因子敏感性增高;二次打擊主要為反應性氧化代謝產物增多，導致氧應激和脂質過氧化，進而引起肝細胞炎癥損傷、壞死，甚至進展性肝纖維化。T2DM為NAFLD發病的重要危險因素，T2DM患者其NAFLD患病率明顯高于非糖尿病者。此外，對非酒精性脂肪性肝炎病人的研究發現，糖尿病的存在使肝臟損害加重，促進了脂肪肝進展成肝纖維化，因此合并T2DM者具有更大的疾病進展的危險〔3〕。本研究提示高胰島素血癥和IR參與了NAFLD的發病，而且T2DM的存在加重了NAFLD的IR程度。

研究發現即使在正常參考范圍內的較高水平的WBC，也與心血管疾病、糖尿病和代謝綜合征密切相關，被認為是IR狀態下亞臨床慢性系統性炎癥的重要表現〔4〕。Lee等〔5〕認為WBC是NAFLD的獨立危險因素，而且不依賴于心血管病或代謝綜合征其他組分的存在。本研究結果也顯示NAFLD狀態下WBC顯著升高，而T2DM合并NAFLD患者較單純NAFLD患者WBC更高，不同性別HOMA-IR都與WBC呈正相關，根據HOMA-IR值的四分位數分組比較發現IR程度越重，WBC相應越高。本研究還發現NAFLD時白細胞亞群中NEU、LYM、MID均顯著升高，合并T2DM的NAFLD患者與單純NAFLD患者比較，LYM更高，NEU和MID雖有升高的趨勢，但差異無統計學意義。MID包括單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞，一般以單核細胞為主，相關分析顯示男性HOMA-IR與NEU、LYM呈正相關，與MID未見相關性;而女性HOMA-IR與NEU、LYM、MID呈正相關，HOMA-IR與MID的相關性呈現明顯的性別差異。Kim等〔6〕對首爾NAFLD和非NAFLD人群的白細胞亞群分類結果分析發現，NEU和LYM差異沒有統計學意義，而單核細胞升高是NAFLD的獨立危險因素，這與我們的研究結果不完全一致，可能與研究對象的種族差異和樣本含量不同有關。

胰島素作為紅細胞生成的一種輔因子能作用于紅細胞生成的所有環節〔2〕。此外，胰島素還可以增加低氧誘導因子-1α(HIF-1α)的濃度，而HIF-1α具有促進促紅細胞生成素的合成和調解腸道鐵吸收的作用〔7〕。本研究結果顯示NAFLD患者RBC、HGB、HCT、MCV、MCH 均顯著升高，T2DM 合并 NAFLD 患者與單純 NAFLD 患者比較，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH 雖有升高的趨勢，但差異無統計學意義。相關分析顯示不同性別HOMA-IR都與 RBC、HGB、HCT呈正相關，但與 MCV、MCH 未見相關性，根據HOMA-IR值的四分位數分組比較結果也顯示隨著IR程度的加重，RBC、HGB、HCT隨之逐漸增加，而MCV和MCH在四組間的差異無統計學意義，提示NAFLD狀態下雖有紅細胞形態的改變，但這種改變與IR之間未發現關聯性。

血小板參數PLT、MPV、PDW、PCT是反映血小板功能狀況的檢驗指標，相關性分析顯示 HOMA-IR與 PLT、MPV、PDW、PCT未見相關性。雖然單純NAFLD患者和T2DM合并NAFLD患者與正常對照比較，PLT有降低的趨勢，MPV有增高的趨勢，但差異均沒有統計學意義，值得注意的是，T2DM合并NAFLD患者PDW較正常對照顯著升高，PDW是反映外周血小板體積大小異質性的參數，有觀點認為血小板功能異常與糖尿病血管并發癥的發生和發展密切相關〔8〕，因此T2DM合并NAFLD患者更應注重預防心腦腎等大血管和微血管病變的發生。

綜上所述，NAFLD時白細胞參數和紅細胞參數的變化與IR密切相關，T2DM的存在加重了IR對上述血細胞參數的影響。全血細胞計數可以作為反映NAFLD患者IR程度的一種簡單實用的檢驗指標，定期檢查NAFLD患者特別是合并T2DM情況下全血細胞計數的變化對于監測病情進展，預防和減少血管并發癥的發生具有重要的臨床意義。

1 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南〔J〕.中華肝臟病雜志，2006;14(3):161-3.

2 Ellinger VC，Carlini LT，Moreira RO，et al.Relation between insulin resistance and hematological parameters in a Brazilian sample〔J〕.Arq Bras Endocrinol Metabol，2006;50(1):114-7.

3 Jaskiewicz K，Rzepko R，Sledzinski Z.Fibrogenesis in fatty liver associated with obesity and diabetesmellitus type 2〔J〕.Dig Dis Sci，2008;53(3):785-8.

4 Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders〔J〕.Nature，2006;444(7121):860-7.

5 Lee YJ，Lee HR，Shim JY，et al.Relationship between white blood cell count and nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Dig Liver Dis，2010;42(12):888-94.

6 Kim HL，Chung GE，Park IY，et al.Elevated peripheral blood monocyte fraction in nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Tohoku JExp Med，2011;223(3):227-33.

7 McCarty MF.Hyperinsulinemia may boost both hematocrit and iron absorption by up-regulating activity ofhypoxia-inducible factor-1 alpha〔J〕.Med Hypotheses，2003;61(5-6):567-73.

8 楊 碩，郝維敏，劉 敏.血小板參數變化與2型糖尿病患者血管性病變的關系研究〔J〕.蚌埠醫學院學報，2010;35(9):945-7.

Correlation between insulin resistance and comp lete blood count parameters in nonalcoholic fatty liver disease

LI Jing，ZHOU Li-Xia，WANG Jun-M ing，et al.
Clinical Laboratory，Hebei Provincial Peop le's Hospital，Shijiazhuang 050051，Hebei，China

ObjectiveTo investigate the correlation between insulin resistance(IR)and complete blood count parameters in nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)with or without type 2 diabetesmellitus(T2DM).Methods102 NAFLD patients without T2DM，104 NAFLD patientswith T2DM and 104 healthy controls were selected.Fasting plasma glucose(FPG)，fasting insulin(FINS)levels and complete blood count parameters were measured.The degree of insulin resistance was assessed using the homeostasis model assessment(HOMA).Correlation between HOMA-IR and complete blood count parameters were analyzed.ResultsIR and complete blood count parameters of NAFLD patients with T2DM showed more abnormal than NAFLD patients without T2DM.The correlation studies indicated that HOMA-IR in male was positively related toWBC，NEU，LYM，RBC，HGB and HCT，while in female，itwas also positively related to WBC，NEU，LYM，MID，RBC，HGB and HCT.ConclusionsChanges of WBC and RBC parameters are closely related to the degree of IR in NAFLD.NAFLD complicated with T2DM aggravates the impact of IR on the parameters of these blood cells.Complete blood count can be used as a simple and practical laboratory test index to reflect the degree of IR in patientswith NAFLD.

Nonalcoholic fatty liver disease;Type 2 diabetesmellitus;Insulin resistance;Complete blood count

R575.5

A

1005-9202(2012)16-3371-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.001

河北省醫學科學研究重點指令性課題(20100001)

1 河北省人民醫院體檢中心 2 河北省人民醫院核醫學科

李 靜(1977-)，女，主管技師，碩士，主要從事臨床檢驗診斷學與內分泌代謝病基礎研究。

〔2012-04-17收稿 2012-06-15修回〕

(編輯 曹夢園)