基因mRNA表達(dá)水平在晚期胃癌化療敏感性預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

王 瓊,王南瑤,邵國(guó)益,袁 明

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰市人民醫(yī)院,1.腫瘤科;2.胃腸外科,江蘇江陰,214400)

我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū),每年新發(fā)胃癌患者達(dá)46萬(wàn)例,占全球胃癌發(fā)病人數(shù)的47%;而胃癌死亡率也是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的4～8倍,每年有超過(guò)35萬(wàn)人死于胃癌。這是由于我國(guó)有90%胃癌患者確診時(shí)已為進(jìn)展期,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤已累及鄰近器官并廣泛浸潤(rùn),約80%的患者因此失去了根治手術(shù)的機(jī)會(huì),或僅能行姑息性手術(shù)[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于Ⅲ期或Ⅳ期的胃癌患者,即使對(duì)其進(jìn)行了手術(shù),其術(shù)后局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高,術(shù)后生存率較低。因此,對(duì)于進(jìn)展期的胃癌患者,迫切尋求新的治療思路。目前,已有多種化療藥物用于胃癌的治療,除了經(jīng)典的順鉑、5－氟尿嘧啶(5－FU),卡培他濱、替吉奧、奧沙利鉑、伊立替康、紫杉醇、表柔比星等藥物現(xiàn)也用于胃癌的常規(guī)化療。但即便如此,進(jìn)展期胃癌患者的生存期也很難突破12個(gè)月。目前腫瘤治療領(lǐng)域已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代,而胃癌也是異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性疾病。病理類型的差異、遺傳因素和發(fā)生部位的差別都可以導(dǎo)致胃癌療效和預(yù)后等方面差異顯著[2]。本研究擬對(duì)胃癌患者病理組織中與化療藥物療效相關(guān)的基因mRNA表達(dá)水平檢測(cè),制定針對(duì)性的治療方案,以期取得更好的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者均為本科于2010年3月—2011年12月收治的進(jìn)展期胃癌患者或術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌患者,共120例,均經(jīng)病理學(xué)組織和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診。其中男72例,女48例,平均年齡(62.5± 11.9)歲;病理類型:低分化腺癌69例,中分化腺癌51例;原發(fā)病灶:賁門46例,胃體18例,胃竇48例,胃角8例。至少具有1個(gè)雙徑可測(cè)量的病灶,普通CT或MRI掃描病灶≥20 mm,螺旋CT或PET－CT掃描病灶≥10 mm;體力狀況尚好: ECOG評(píng)分0～2分;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法,將上述120例入組患者分為試驗(yàn)組60例和對(duì)照組60例。2組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組60例患者采用常規(guī)的胃癌化療方案,一般選擇 FOLFOX4方案、FOLFIRI方案或者DCF方案。FOLFOX 4方案如下 :奧沙利鉑85mg/m2,靜脈滴注,第1天;亞葉酸鈣200mg/m2,靜脈滴注2 h,5－FU 4 0 0 mg/m2,靜脈推注 ,第1～2天;后續(xù)5－FU 600 mg/m2,持續(xù)靜脈滴注22 h;2周為1個(gè)治療周期。FOLFIRI方案如下:伊立替康180 mg/m2,靜脈滴注,第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2,靜脈滴注,第1～2天;5－FU 4 0 0 mg/m2,靜脈推注 ,第1～2天 ,5－FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h,2周為1個(gè)治療周期。DCF方案:多西紫杉醇75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;順鉑75 mg/m2,靜脈滴注,第1天; 5－FU 750 mg/m2持續(xù)靜脈滴注24 h,第1～5天;3周為1個(gè)治療周期。

將試驗(yàn)組60例胃癌患者的病理組織切片包埋蠟塊或活檢細(xì)胞提交給上海賽安生物醫(yī)藥科技有限公司復(fù)旦臨床醫(yī)病理診斷中心,進(jìn)行切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)檢測(cè)、胸苷酸合成酶(TS)檢測(cè)、β －微管蛋白檢測(cè)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)檢測(cè),以分別獲得患者對(duì)鉑類藥物、5－FU、紫杉類以及伊立替康的耐藥性和敏感性結(jié)果。通過(guò)檢測(cè)結(jié)果,從上述的3組化療方案中為患者選擇合適的治療方案。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按照 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,完全緩解(CR):所有靶病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn),且腫瘤標(biāo)志物正常,至少維持4周;部分緩解(PR):靶病灶最大徑之和減少≥30%,至少維持4周;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR,或增大未達(dá)疾病進(jìn)展(PD);PD:靶病灶最大徑之和至少增加≥20%及其絕對(duì)值增加5 mm或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參照 Karnofasky(KPS)評(píng)分變化進(jìn)行:首先對(duì)所有入組患者治療前進(jìn)行KPS評(píng)分,并記錄;治療后再進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。如治療后KPS評(píng)分較治療前增加分值≥10分則為改善,治療后KPS評(píng)分較治療前分值減少≥10分則為下降,治療后KPS評(píng)分較治療前增加或減少的分值<10分則為穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

2組患者均接受2個(gè)周期以上的化療。試驗(yàn)組RR顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),見表1。

表1 2組近期療效比較[n(%)]

2.2 生活質(zhì)量

試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[n(%)]

3 討 論

化療可改善胃癌患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期,但我國(guó)胃癌的5年生存率仍不足20%。現(xiàn)有的研究表明[3],腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制存在著個(gè)體,隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的進(jìn)一步認(rèn)知,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了那些在腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用的分子,即所謂的“靶點(diǎn)”,腫瘤治療領(lǐng)域也隨機(jī)進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代。

β －微管蛋白在多種腫瘤組織中有表達(dá),在細(xì)胞的增殖和分化及腫瘤發(fā)生中有十分重要的作用。紫杉醇抗微管藥物通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。近些年來(lái)許多的研究發(fā)現(xiàn)β －微管蛋白與紫杉類的耐藥相關(guān)[4],β －微管蛋白低表達(dá)的腫瘤患者其對(duì)紫杉醇類的藥物較高表達(dá)更為敏感。鄭維鍔等[5]研究了進(jìn)展期胃癌β －微管蛋白Ⅲ的表達(dá)及其與多西紫杉醇耐藥性關(guān)系,發(fā)現(xiàn)對(duì)于β －微管蛋白高表達(dá)的患者,多西紫杉醇的有效率較低,僅為32.14%;而對(duì)于β －微管蛋白高表達(dá)的患者,有效率卻高達(dá)69.57%。

研究發(fā)現(xiàn)[6],伊立替康進(jìn)入人體內(nèi),經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(SN－38),其可抑制DNA的修復(fù),干擾其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,從而殺滅腫瘤組織。伊立替康代謝過(guò)程有如下特征:SN－ 38主要經(jīng)UGT家族,尤其是肝內(nèi)的UGT1A1和UGT1A7轉(zhuǎn)化為 SN－38葡萄糖醛酸 (SN－ 38G)[7],再進(jìn)入腸道,經(jīng)β －葡萄糖醛酸酶轉(zhuǎn)換為SN－38,從而導(dǎo)致腹瀉等副反應(yīng);而腸道內(nèi)的UGT1A1又可再度催化SN－38為SN－38G從而起到減輕毒副反應(yīng)的作用,因此UGT1A1對(duì)伊立替康的療效及毒副反應(yīng)有著重要影響。

ERCC1所編碼的蛋白質(zhì)可識(shí)別DNA單鏈損傷處的5c端,還具有核酸內(nèi)切酶活性,可對(duì)鉑類藥物導(dǎo)致的損傷的片段進(jìn)行剪切和重組修復(fù),從而使得腫瘤組織對(duì)鉑類耐藥。Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn),ERCC1低表達(dá)的患者對(duì)奧沙利鉑較為敏感,其生存獲益較高表達(dá)患者更為明顯。

5－FU進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,在胸苷磷酸化酶和胸苷激酶共同的作用下被轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶,其通過(guò)抑制 TS的活性來(lái)抑制脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而阻礙DNA的合成,發(fā)揮抑瘤活性。因此,TS是5－FU代謝過(guò)程中發(fā)乎抗腫瘤作用的重要靶點(diǎn)。目前TS與5－FU在胃癌治療領(lǐng)域療效相關(guān)性也有較多研究。Toriumi等[9]采用免疫組化研究了晚期胃癌患者TS的表達(dá)水平并分析了其與5－FU療效的相關(guān)性,TS低表達(dá)的胃癌患者對(duì)5－FU敏感性更好,生存獲益也更好;而TS高表達(dá)的患者則對(duì)5－FU有耐藥性,生存期較短。

目前關(guān)于進(jìn)展期胃癌國(guó)內(nèi)外的研究表明,胃癌常規(guī)化療的有效率一般在40%左右,這與本研究對(duì)照組的有效率比較接近。本研究對(duì)照組也是在未對(duì)患者進(jìn)行任何檢測(cè)的情況下,采取常規(guī)化療進(jìn)行治療。而試驗(yàn)組在檢測(cè)了入組患者 ER2 CC1、TS、β －微管蛋白和UGT1A1的表達(dá)水平后,制定了針對(duì)性的治療方案,使得有效率提高到58%。綜上所述,ERCC1、TS、β－微管蛋白和UGT1A1的表達(dá)水平對(duì)于晚期胃癌化療敏感性的預(yù)測(cè)有著重要的意義,值得在臨床中進(jìn)一步推廣研究。

[1] 張惠潔,郭衛(wèi)東,牛德森,等.中晚期胃癌介入干預(yù)前后血清MG7－Ag、sIL－6R、VEGF的變化[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2011,15(5):853.

[2] Calvo K R,Liotta L A,Petricoin E F.Clinical proteomics: from biomarker discovery and cell signaling profiles to individu2 alized personal therapy[J].Biosci Rep,2005,25(1-2): 107.

[3] 褚廷廣,萬(wàn)里新,蔡政,等.58例進(jìn)展期胃癌內(nèi)介入治療的臨床分析與療效評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2008,16(8): 1360.

[4] Zheng W E,Chen H,Yuan S F,et al.Overexpression ofβⅢ－tubulin and survivin associated with drug resistance to doc2 etaxel－based chemotherapy in advanced gastric cancer[J].J BUON,2012,17(2):284.

[5] 鄭維鍔,原少斐,陳華,等.進(jìn)展期胃癌βtubulinⅢ和sur2 vivin的表達(dá)及與多西紫杉醇耐藥性關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2012,41(1):79.

[6] Han J Y,Lim H S,Yoo Y K,et al.Associations of ABCB1, ABCC2,and ABCG2 polymorphisms with irinotecan－pharma2 cokinetics and clinical outcome in patients with advanced non－ small cell lung cancer[J].Cancer,2007,110(1):138.

[7] Takakura A,Kurita A,Asahara T,et al.Rapid deconjugation of SN－38 glucuronide and adsorption of released free SN－38 by intestinal microorganisms in rat[J].Oncol Lett,2012,3(3): 520.

[8] Huang Z H,Hua D,Du X,et al.ERCC1 polymorphism,ex2 pression and clinical outcome of oxaliplatin－based adjuvant chemotherapy in gastric cancer[J].World J Gastroenterol, 2008,14(41):6401.

[9] Toriumi F,Kubota T,Saikawa Y,et al.Thymidylate syn2 thetase(TS)genotype and TS/dihydropyrimidine dehydroge2 nase mRNA level as an indicator in determining chemosensitiv2 ity to 5－fluorouracil in advanced gastric carcinoma[J].Anti2 cancer Res,2004,24(4):2455.