藥物輔料致臨床異常現象的案例分析與討論

陳 健，羅利雄*，鄧永忠

藥用輔料是指除活性藥物以外，所有在生產過程中使用或最終制劑產品中含有的物質［1］。自出現巴拿馬毒糖漿和“齊二藥”等二甘醇污染事件以來［2］，藥用輔料的安全性管理及臨床使用日益受到衛生部門的高度重視。

1 常用藥物輔料致臨床不良反應

藥用輔料與藥品互相依存，直接影響藥物的生物利用度、毒副作用、不良反應的嚴重程度以及臨床藥效的發揮。如:β-環糊精有腎毒性和溶血作用［3］;亞硫酸氫鈉微量能延長活化凝血酶原時間，阻礙尿激酶纖溶蛋白活性;阿斯巴甜用于含片和咀嚼片可引起頭痛及神經精神癥狀，如恐慌爆發、情緒改變及癲疒間發作等［4］。

藥物輔料導致的各種臨床不良反應要求醫務工作者在臨床使用藥物時要考慮其中的輔料，以更好地維護患者的用藥安全。筆者結合實際工作中遇到的臨床典型案例，如輔料導致藥物在配制過程中出現的異?，F象、使用過程中出現的配伍禁忌和體內出現的不良反應等分析如下。

1.1 藥物輔料導致藥物配制異常 用取過ATP注射液的注射器取葡萄糖酸鈣注射液時，注射器內即可發生明顯的白色沉淀反應［5］，而這兩種注射液在配伍表中為可以配伍。藥師分析:ATP注射液中的pH值采用輔料磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的緩沖離子對調整，其中，磷酸氫根離子與葡萄糖酸鈣注射液中的鈣離子結合成磷酸氫鈣，因濃度過高在注射器中析出混濁。建議護士配制時一藥一針，分別加入使用。

輔料中含有磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉緩沖液的藥品有復方二氯醋酸二異丙胺注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液、注射用烏司他丁等。在配制此類藥物的過程中，應盡量避開葡萄糖酸鈣、硫酸鎂、門冬氨酸鉀鎂、復方氯化鈉注射液、復方乳酸鈉注射液等含Ca2+、Mg2+的藥物。雖然這些藥物在輸液管道或輸液瓶中由于稀釋而濃度較低，外觀變化不大，一般不會析出沉淀，且肉眼不能有效地觀察出不溶性微粒和不可見的物理變化等［6］。臨床確實需要使用時，建議應單用輸液器或分別稀釋后加入使用并注意其安全性。

1.2 藥物輔料導致主藥體外配伍禁忌 靜脈藥物配置中心的藥師審方時發現，某患者長期醫囑:①復方乳酸鈉注射液500 mL+維生素C注射液2.0 g;②復方乳酸鈉注射液500 mL+頭孢曲松鈉粉針2.0 g。藥師分析:①復方乳酸鈉注射液500 mL一般單用，避免滲透壓及離子平衡改變;復方乳酸鈉注射液中的金屬離子與維生素C中的輔料依地酸二鈉結合成不溶性的絡合物。②頭孢曲松中的輔料碳酸鈉與復方乳酸鈉注射液中的金屬離子生成沉淀，形成肉眼可見的微粒，臨床常有因配伍禁忌用藥導致的不良反應事件報道［7］。之后，藥師電話通知醫生修改。因考慮臨床補液的需求量，單用復方乳酸鈉注射液500 mL后，另用輸液器輸入其他藥物，頭孢曲松加入100 mL生理鹽水中輸注。

ATP+MgCl2注射液及注射用頭孢他定粉針的輔料中含有無水碳酸鈉和碳酸氫鈉，維生素B6注射液、異煙肼、5-Fu、注射用奧美拉唑鈉、卡鉑中含有依地酸二鈉等輔料。盡管含量很少，使用時仍要注意理化性質及體內代謝方面的配伍禁忌，并做進一步研究，對于輔料間理化性質不清楚的藥品不要輕易配伍。

1.3 藥物輔料導致藥物體內的不良反應 如:1例42歲女性患者，因急性膽囊炎入院，醫生處方: 0.9%氯化鈉250 mL，頭孢孟多酯鈉2.0 g，氫化可的松100 mg，2次/d靜滴。用藥過程中，患者出現面部潮紅、頭痛、頭暈、視覺模糊、血壓下降等不良反應。停用氫化可的松后無不良反應。醫生與臨床藥師分析:頭孢孟多分子中含N-甲硫四氮唑基因，能抑制乙醛脫氫酶活性，當其與含乙醇輔料的氫化可的松同用時，可導致乙醛蓄積，引起戒酒硫樣反應，或稱雙硫侖樣反應［8］。有報道［9］，用頭孢哌酮舒巴坦鈉+細辛腦粉針劑(藥用輔料:甘露醇、吐溫-80、聚乙二醇PEG-40)治療肺炎患者，因中途更換不同廠家的細辛腦粉針劑(藥用輔料:乙醇、聚乙二醇-40)，誘發雙硫侖樣反應。輔料含有乙醇的藥物:注射用脂溶性維生素(Ⅰ)和(Ⅱ)、氟康唑注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液等，與頭孢類藥物或甲硝唑、替硝唑等聯合用藥時，要注意藥源性雙硫侖樣反應。

常用的藥物輔料，如吐溫-80、苯甲醇、丙二醇等也有導致臨床不良反應的報道，應引起重視。如:參附注射液、參麥注射液、醒腦靜注射液等，因其有效成分難溶于水而采用吐溫-80增溶，消除注射劑中的乳光，使藥液澄明，但其安全性與增溶情況相差較大［10］。吐溫-80局部和肌注時易出現過敏反應(含吐溫-80的維生素E靜脈注射劑致新生兒死亡［11］)。

苯甲醇常用作注射劑的防腐劑和止痛劑，其臨床不良反應有溶血、低血壓、局部刺激和臀肌攣縮等，含此輔料的藥物不能肌注。如:禁止苯甲醇作為青霉素溶劑進行肌肉注射可有效防止臀肌攣縮的發生［12］。丙二醇藥用輔料常用做痰熱清注射液、奧硝唑注射液、氟康唑注射液等助溶劑和增溶劑。要注意滲透壓升高、乳酸酸中毒、中樞神經系統抑制、溶血、局部靜脈炎、心臟毒性反應、接觸性皮炎等不良反應［13］。

2 討論

隨著藥物品種的增多，輔料研究不斷深入。優良輔料的研制開發不亞于新藥研究，優良的制劑更是離不開優良的輔料。一方面，臨床上注射劑藥用輔料是提高藥物安全性、穩定性與有效性的不可或缺的角色，可起到增溶、助溶、助懸、乳化、防止主藥氧化、抑菌、pH調節、止痛、填充和滲透壓調節等作用［14］。另一方面，我國《藥品管理法》規定，生產藥品所需輔料必須符合藥用要求，但在其安全性方面沒有具體規定，沒有提供附加的安全性資料，對于廣泛吸收和生物轉化的輔料，欠缺藥動學數據和藥物與輔料相互作用的資料，輔料直接影響臨床用藥安全［15］。其與主藥的配伍禁忌、一定濃度范圍內對機體有無毒性、是否影響主藥的療效都屬于醫生和藥師思考的范疇。

因此，臨床使用藥品時，要認真閱讀說明書，詳細了解輔料及其特點，注意臨床觀察，避免因不良反應給患者帶來危險，與其他藥物聯用時，要分析藥物間能否合理配伍、體內能否安全使用及是否存在禁忌事項，確保患者安全用藥，達到最佳的治療效果。

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［2］ 張念先.從二甘醇污染事件分析我國藥用輔料的供應鏈管理［J］.醫藥導報，2008，27(9):1138-1140.

［3］ Kiss T，Fenyvesi F，Bácskay I，et al.Evaluation of the cytotoxieity of beta-eyclodextrin derivatives:evidence forthe role of cholesterol extraction［J］.Eur J Pharm Sci，2010，40(4):376-380.

［4］ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.“Inactive”ingredients in pharmaceutical products:update(subject review)［J］.Pediatdcs，1997，99(2):268-278.

［5］ 高麗云，閔簡書，岳建國.輸液配伍中值得注意的問題［J］.中國藥學雜志，2002，37(2):149-150.

［6］ 朱莉，江波，黃錚.靜脈輸入中藥注射劑發生不溶性微粒的原因分析及對策［J］.中華現代護理雜志，2011，17(11): 1361-1363.

［7］ 許建文，付群.頭孢曲松鈉與含鈣注射液不恰當配伍致藥物反應3例［J］.兒科藥學雜志，2004，10(1):63.

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［9］ 李壯飛，鐘濤，呂廣波，等.臨床藥源性不良事件三例細節分析［J］.中國全科醫學，2010，13(9):1031-1032.

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［11］ 張海燕，鄔偉魁，韋迎春，等.常用注射劑增溶性輔料的安全現狀［J］.陜西中醫，2011，32(4):503-505.

［12］ 唐學陽，劉利君，辛文瓊，等.取消苯甲醇肌注對預防臀肌攣縮癥的初步評價［J］.現代預防醫學，2009，36(19):3789-3791.

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［14］ 張海燕，鄔偉魁，宋民憲，等.《中國藥典》2010年版藥用輔料標準探討［J］.中國實驗方劑學，2011，17(11):289-291.

［15］ 王慶利，彭健.新藥用輔料非臨床安全性研究考慮要點［J］.中國新藥雜志，2006，15(2):81-83.