椎管內嗎啡用于剖宮產術后鎮痛的研究進展

邵春瑩，孟凌新

對高危妊娠的孕產婦選擇剖宮產術相對快捷、安全。然而，剖宮產術后會產生中至重度疼痛，給產婦主觀造成不適，引起產婦生理機能紊亂，引起一些不必要的并發癥。盡管隨著對疼痛機制研究的不斷深入，鎮痛的藥物與方法越來越多，椎管內應用阿片類藥物抑制術后中重度疼痛仍是術后鎮痛的首選。以往研究表明，椎管內使用嗎啡可以為剖宮產提供高效、持久的術后鎮痛效果［1-6］。然而，如何在保持嗎啡鎮痛效果的基礎上將不良反應降至最低仍存在爭議。本文對剖宮產術后椎管內使用嗎啡鎮痛的方法與影響鎮痛效果因素的研究進展進行綜述。

1 椎管內嗎啡用于剖宮產術后鎮痛的給藥途徑

1.1 硬膜外腔注入嗎啡 目前此方法在臨床應用最為廣泛。嗎啡為親水性藥物，不易透過硬脊膜，雖起效緩慢，但鎮痛作用持續時間較長。硬膜外腔注入嗎啡后，一方面，嗎啡透過硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受體而沿脊神經發揮作用;另一方面，嗎啡被硬膜外靜脈叢吸收，經血行作用于中樞神經系統的阿片受體。兩者均通過腦和脊髓內阻斷神經遞質—腦啡肽與阿片受體的痛覺脈沖的正常傳導過程而鎮痛［7］。硬膜外嗎啡鎮痛的優越性:在腦脊液中產生較高的嗎啡濃度，用藥量僅為靜脈給藥的20%。對于行硬膜外麻醉的剖宮產產婦，通過硬膜外留置導管直接硬膜外腔注入嗎啡是簡便高效的鎮痛選擇。研究表明［8-10］，剖宮產術后硬膜外注入嗎啡可以顯著降低患者術后疼痛評分，并延長術后首次提出鎮痛要求的間隔時間。

1.2 蛛網膜下腔注入嗎啡 此方式可以較早發揮鎮痛作用并顯著延長鎮痛時間，因此，也較多地應用于臨床。蛛網膜下腔注藥可以使嗎啡直接與脊髓背角處的阿片受體結合，并作用于腦組織中央導水管和第三腦室周圍發揮直接鎮痛作用，從而提高痛閾，避免全身吸收和藥物溶解在硬膜外脂肪中的可能性。同時，嗎啡在脊髓的分布容量低，被吸收入血漿的速度慢，可不斷地作用于脊髓，在腦脊液中可產生較高的濃度［11-12］。

2 椎管內嗎啡鎮痛存在的問題

2.1 嗎啡的“封頂效應” 嗎啡的鎮痛效果在一定范圍內隨劑量的增加而提高，超出此劑量范圍后，增加劑量將不再提高鎮痛效果，反而增加其不良反應。Bonnet等［13］發現，硬膜外嗎啡注入劑量從2 mg增加至4 mg，可以將鎮痛時間從8.9 h提高到20.4 h;而當劑量從4 mg增加至6 mg時，鎮痛時間僅從20.4 h提高到26.8 h。由于“封頂效應”，在目前臨床使用劑量范圍內，術后30 h硬膜外嗎啡鎮痛效應減弱，患者術后第2日鎮痛效果不理想。

2.2 椎管內使用嗎啡可能導致術后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等阿片相關不良反應，其發生率隨嗎啡劑量的增加而提高［14-15］。

2.2.1 硬膜外腔注入 剖宮產產婦由于性別原因、大部分無吸煙史及增大的子宮對胃腸道的影響等，其術后惡心、嘔吐的發生率較高。使用阿片類藥物又增加了此類風險［16-17］。有報道，硬膜外嗎啡鎮痛發生惡心、嘔吐的概率可達50%以上。大劑量嗎啡常常導致術后呼吸抑制發生率增高［18］，硬膜外嗎啡也可造成產婦皮膚瘙癢［19］。

2.2.2 蛛網膜下腔注入 雖然增加劑量后鎮痛效果較好，但其不良反應發生率明顯增高。研究顯示，蛛網膜下腔注入嗎啡有很高的皮膚瘙癢發生率［20-22］。有報道，在剖宮產手術后鎮痛效果和鎮痛時間上，蛛網膜下腔注入0.2 mg嗎啡優于硬膜外腔注入2 mg嗎啡，但前者引起的呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應也顯著增加［23］。雖然蛛網膜下腔使用嗎啡可以發揮硬膜外腔用藥10倍以上的效果，但蛛網膜下腔給藥的不良反應發生率較高。

3 影響椎管內嗎啡鎮痛效果的因素及改進方法

3.1 注藥次數 趙立敏等［24］報道，單次或分次硬膜外小劑量嗎啡用于剖宮產術后鎮痛均有良好的鎮痛效果，但分次注入時，單位時間需要嗎啡量更小，不良反應輕微，臨床應用更安全。近年來，患者自控鎮痛(Patient controlled analgesia，PCA)逐漸應用于臨床，且硬膜外自控鎮痛(PCEA)使用廣泛，此方式可以實現硬膜外腔持續注藥，避免腦脊液中鎮痛藥物濃度波動過大，使鎮痛水平更趨一致，減少藥物不良反應。但部分患者認為，PCEA裝置給日常生活帶來不便，有感染的風險，或者出于經濟的原因而拒絕。

3.2 注藥濃度 曹蘭等［25］報道，相同藥量加大容積后鎮痛時間延長，不良反應發生率并不增高，可能與容積加大后滲透壓增高及經血吸收增多有關。當嗎啡稀釋到10倍時，瘙癢、惡心、嘔吐發生趨勢加大，5倍以下稀釋容量時，不良反應無明顯增加。

3.3 麻醉方式 硬膜外注入嗎啡相關不良反應與麻醉方式有關，采用硬膜外單劑量嗎啡注射鎮痛，與單純硬膜外麻醉相比，腰-硬聯合麻醉向腦脊液滲透加強，不良反應增加［26］。

3.4 多模式鎮痛 在椎管內使用嗎啡的基礎上輔助作用原理、給藥途徑不同的其他藥物，可提高術后鎮痛效果，減少阿片類相關不良反應。如:輔助使用非甾體類抗炎藥，彌補嗎啡抑制宮縮痛不足的缺點;術中輔助使用止吐藥，預防術后惡心嘔吐的發生;復合切口神經阻滯等［27-29］。

4 結語

剖宮產術后創傷及子宮收縮引起的劇烈疼痛可導致復雜的生理和心理反應，有效的術后鎮痛可以減少應激反應，改善心肺功能及產婦術后活動，減少血栓栓塞危險，降低ACTH、皮質醇、血糖等。如何使用藥物從而最大程度地滿足產婦對術后鎮痛的要求仍是目前研究的重點。椎管內注入小劑量嗎啡仍是剖宮產術后鎮痛比較理想的選擇，其給藥方法簡單易行、價格低廉，使用日趨廣泛。隨著各項研究的不斷深入，期待出現更合理舒適的鎮痛方法。

［1］Girgin NK，Gurbet A，Turker G，et al.Intrathecal morphine in anesthesia for cesarean delivery:dose-response relationship for combinations of low-dose intrathecal morphine and spinal bupivacaine［J］.J Clin Anesth，2008，20:180-185.

［2］Siti Salmah G，Choy YC.Comparison of morphine with fentanyl added to intrathecal 0.5%hyperbaric bupivacaine for analgesia after caesarean section［J］.Med J Malaysia，2009，64(1):71-74.

［3］Saracoglu A，Saracoglu KT，Eti Z.Comparative study of fentanyl and morphine in addition to hyperbaric or isobaric bupivacainein combined spinal anaesthesia for caesarean section［J］.Arch Med Sci，2011，8(4):694-699.

［4］Karaman S，Günüsen I，Uyar M，et al.The effects of morphine and fentanyl alone or in combination added to intrathecal bupivacaine in spinal anesthesia for cesarean section［J］.Agri，2011，23(2):57-63.

［5］蔣明，周彪.曲馬多聯合嗎啡在剖宮產術后鎮痛的臨床研究［J］.中國當代醫藥，2011，18(6):64-65.

［6］陳寶恒.嗎啡和曲馬多用于剖宮產術后鎮痛效果的比較［J］.臨床和實驗醫學雜志，2008，7(4):135.

［7］Atkinson Ralls L，Drover DR，Clavijo CF.Prior epidural lidocaine alters the pharmacokinetics and drug effects of extendedrelease epidural morphine after cesarean delivery［J］.Anesth Analg，2011，113(2):251-258.

［8］Malhotra S，Yentis SM，Lucas N.Extending epidural analgesia for emergency Caesarean section［J］.Br J Anaesth，2012，108(5):879-880.

［9］陳立眾.舒芬太尼與嗎啡術后硬膜外鎮痛的臨床比較［J］.實用中西醫結合臨床，2011，11(1):59-60.

［10］袁立新.新斯的明與嗎啡聯合注入硬膜外腔在剖宮產術后鎮痛中的應用［J］.中國誤診學雜志，2011，11(7):1617.

［11］Carvalho B，Drover DR，Ginosar Y.Intrathecal fentanyl added to bupivacaine and morphine for cesarean delivery may induce a subtle acute opioid tolerance［J］.Int J Obstet Anesth，2012，21(1):29-34.

［12］Draisci G，Frassanito L，Pinto R，et al.Safety and effectiveness of coadministration of intrathecal sufentanil and morphine in hyperbaric bupivacaine-based spinal anesthesia for cesarean section［J］.J Opioid Manag，2009，5(4):197-202.

［13］Bonnet MP，Mignon A，Mazoit JX，et al.Analgesic efficacy and adverse effects of epidural morphine compared to parenteral opioids after elective caesarean section:a systematic review［J］.Eur J Pain，2010，14(9):894，e1-e9.

［14］Ronald B，Terrence K，Ashraf S.Serotonin receptor antagonists for the prevention and treatment of pruritus，nausea，and vomiting in women undergoing cesarean delivery with intrathecal morphine:a systematic review and meta-analysis［J］.Anesth Analg，2009，109(1):174-182.

［15］Droney J，Riley J，Ross J.Opioid genetics in the context of opioid switching［J］.Curr Opin Support Palliat Care，2012，6(1):10-16.

［16］韋娟麗.昂丹司瓊與氟哌利多用于預防嗎啡硬膜外自控鎮痛引起惡心嘔吐的對比觀察［J］.臨床和實驗醫學雜志，2010，9(16):1253-1254.

［17］司馬華杰，姜春南.格拉司瓊不同給藥模式對嗎啡鎮痛患者惡心嘔吐的影響［J］.江蘇醫藥，2010，36(17):2038-2039.

［18］Sultan P，Gutierrez MC，Carvalho B.Neuraxial morphine and respiratory depression:finding the right balance［J］.Drugs，2011，71(14):1807-1819.

［19］Tsai FF，Fan SZ，Yang YM，et al.Human opioid m-receptor A118 Gpolymorphism may protect against central pruritus by epidural morphine for post-cesarean analgesia［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54:1265-1269.

［20］Tan T，Ojo R，Immani S，et al.Reduction of severity of pruritus after elective caesarean section under spinal anaesthesia with subarachnoid morphine:a randomized comparison of prophylactic granisetron and ondansetron［J］.Int J Obstet Anesth，2010，19:56-60.

［21］Tamdeed，Charuluxananan S，Punjasawadwong Y，et al.A randomized controlled trial of pentazocine versus ondansetron for the treatment of intrathecal morphine-induced pruritus in patients undergoing cesarean delivery［J］.Anesth Analg，2009，109(5):1606-1611.

［22］Gehling M，Tryba M.Risks and side-effects of intrathecal morphine combined with spinal anaesthesia:a meta-analysis［J］.Anaesthesia，2009，64(6):643-651.

［23］梅佳文，張春，于憲龍.蛛網膜下腔注射嗎啡在剖宮產手術后的鎮痛觀察［J］，醫學信息，2008，21(5):735-736.

［24］趙立敏，曹金華.單次與分次硬膜外隙小劑量嗎啡在剖宮產術后鎮痛的應用［J］.臨床軍醫雜志，2009，37(1):99.

［25］曹蘭.嗎啡氟哌啶用于硬膜外剖腹產術后鎮痛的臨床觀察［J］.醫學信息，2011，1:130-131.

［26］陳志斌，王敏燕，金孝梁，等.剖宮產術患者硬膜外麻醉與腰硬聯合麻醉后硬膜外單劑嗎啡鎮痛效果比較［J］.現代中西醫結合雜志，2010，19(11):1385-1387.

［27］Wong JO，Tan TD，Cheu NW，et al.Comparison of the efficacy of parecoxib versus ketorol ac combined with morphine on patient-controlled analgesia for post-cesarean delivery pain management［J］.Acta Anaesthesiol Taiwan，2010，48(4):174-177.

［28］McMorrow RC，Ni Mhuircheartaigh RJ，Ahmed KA，et al.Comparison of transversus abdominis plane block vs spinal morphine for pain relief after Caesarean section［J］.Br J Anaesth，2011，106(5):706-712.

［29］O'Neill P，Duarte F，Ribeiro I，et al.Ropivacaine continuous wound infusion versus epidural morphine for postoperative analgesia after cesarean delivery:a randomized controlled trial［J］.Anesth Analg，2012，114(1):179-185.