沙利度胺治療消化道疾病的研究進展

夏婷婷，徐洪雨

沙利度胺(Thalidomide，反應停，酞胺哌啶酮)，是一種谷氨酸衍生物，1954年在西德合成，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐。然而，由于其可導致新生兒缺手缺腳、兔唇、呈海豹狀等畸形，于1961年撤出市場。但隨后研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有免疫調節(jié)及抗炎、抗血管新生等作用，于1997年通過美國FDA的批準認可在臨床應用，大量臨床實驗發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可用于治療麻風結節(jié)性紅斑、白塞氏綜合征、炎癥性腸病、腫瘤等疾病［1］。本文綜述了沙利度胺治療消化道疾病的作用。

1 藥理作用

1.1 抗血管生成作用 血管的形成是多步驟的。內(nèi)皮細胞受到成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子等刺激后，通過一系列信號傳導途徑，引起內(nèi)皮細胞遷移、增殖、分化以形成新的毛細管腔。新生的血管因缺乏平滑肌細胞，具有高滲透性薄壁脆弱的特點，容易破裂，而走向成熟需要轉化生長因子β、血小板衍生的生長因子、血管生成素-1等因子。沙利度胺可顯著降低這些參與血管生成因子的表達，從而減少新生血管的生成［2-3］。同時，通過增加TNF-α mRNA的降解，減少TNF-α的合成而發(fā)揮抗血管生成的作用［4］。

1.2 免疫調節(jié)和抗炎作用 沙利度胺兼有免疫抑制和免疫刺激雙重作用，但一般用做免疫抑制劑。腫瘤壞死因子(TNF-α)由腫瘤細胞、單核巨噬細胞等產(chǎn)生，是一種前炎性細胞因子和白細胞黏附分子的重要調節(jié)因子，在介導宿主防御和免疫調節(jié)方面有廣泛的活性。沙利度胺可通過抑制調控TNF-α的基因 NF-kB的活性，增加 TNF-α mRNA的降解，從而抑制 TNF-α的產(chǎn)生［5］。沙利度胺還可調節(jié)細胞表面黏附分子，減少TNF-α誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和E選擇素濃度。沙利度胺亦對T淋巴細胞因子有調節(jié)作用，可增加Th1細胞因子IFN-r和IL-2水平，增加Th2細胞因子IL-4和IL-5的合成，降低TNF-α、IL-6和IL-10 mRNA水平。此藥物的活性是減少TNF-α的生成或調節(jié)T細胞反應，并不抑制正常免疫，這一點與其他抗TNF-α 藥物不同［5-6］。

1.3 抗腫瘤，凋亡機制 (1)抑制血管內(nèi)皮生長因子和堿性纖維母細胞生長因子等的表達，抗腫瘤血管新生;(2)增加 TNF-α mRNA 降解，抑制TNF-α合成，減少IL-6產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長，并進一步抑制血管生成;(3)通過非自由基介導的DNA氧化損傷直接抑制或殺傷瘤細胞;(4)改變Bcl-2家族蛋白的表達，通過Caspase和細胞色素C依賴通道誘導單核細胞凋亡，起抗腫瘤的作用;(5)誘導細胞毒 T細胞的增殖，降低CD4+和CD8+細胞比例，從而增加IFN-r和IL-2分泌，具有直接抗腫瘤的作用;(6)通過下調表皮及內(nèi)皮細胞表面的黏附分子，抑制整合素的合成分泌，對細胞增殖、凋亡、分化、運動產(chǎn)生影響等等［7］。

2 臨床應用

2.1 貝赫切特病(Behcet disease，BD) 又稱白塞氏病或眼、口、生殖器三聯(lián)癥，是以原因不明的、慢性進行性、復發(fā)性作為特征的自身免疫性疾病，典型臨床表現(xiàn)為復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼色素膜炎，其他的常見累及部位為皮膚和關節(jié)，嚴重時可累及心血管、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)［8］。沙利度胺近年來作為一種新的免疫調節(jié)劑，可有效治療白塞氏病，一般劑量為100～300 mg/d，分次服用，2個月潰瘍?nèi)蕿?1%，多數(shù)需用藥維持。另有報道，應用沙利度胺治療1例有反復腸穿孔嚴重并發(fā)癥的白塞氏病患者，100 mg/d治療2周后癥狀消失，4 個月無復發(fā)［9］。

2.2 艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征，Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS) 由感染“HIV”病毒引起。HIV是一種攻擊并大量破壞人體T4淋巴組織的病毒，當免疫系統(tǒng)被此病毒破壞后，造成人體抵抗力過低，喪失復制免疫細胞的能力，從而感染其他疾病，導致復合感染而死亡。由于沙利度胺具有免疫調節(jié)作用，抑制HIV病毒復制，對HIV感染的相關疾病(口瘡、食道、生殖器潰瘍等難治性炎癥反應，相關惡性腫瘤，惡病質)顯效。本品用于HIV相關口瘡研究發(fā)現(xiàn)，服用200 mg/d治療4周后，口瘡完全治愈的患者占55%，而安慰劑組僅為7%。同時觀察其對HIV感染者食道潰瘍的療效，發(fā)現(xiàn)潰瘍愈合率為73%，而對照組為23%。尚有患者平均體重增加，同時血液中淋巴細胞計數(shù)包括CD8和CD4均有增加。有研究表明，有消耗癥狀的進展期HIV患者，服用沙利度胺100～400 mg/d，療程8～12周，消耗癥狀明顯減輕［10］。

2.3 腸系膜脂膜炎(Mesenteric panniculitis，MP)是一種罕見的，以發(fā)熱、腹痛、腹瀉、腹部腫塊為特征的腸系膜脂肪組織的非特異性炎癥，好發(fā)于中老年，主要發(fā)生在小腸系膜，在病理組織學上主要表現(xiàn)為腸系膜脂肪組織變性、壞死、炎癥及纖維化，并在該疾病自然病程的某一階段分別稱為腸系膜脂肪代謝障礙、腸系膜脂膜炎、硬化性腸系膜炎、退縮性腸系膜炎。有報道，5例患此病者夜間口服沙利度胺200 mg/d 12周，有80%患者癥狀緩解，其中1例患者在服藥第4周時癥狀完全緩解。如果激素和其他免疫抑制劑治療失敗，可嘗試沙利度胺治療［11］。

2.4 炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD) 包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)。CD是一種病因未明的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，能引起從口腔至肛門各段消化道的透壁性炎，節(jié)段性或跳躍式分布，可伴有皮膚、眼、口腔粘膜等腸外損害。主要表現(xiàn)是腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管形成、肛門周圍病變等。UC是一種病因未明的慢性非特異性IBD，與CD的臨床癥狀相似，但炎癥僅限于腸壁粘膜層，不存在肉芽腫。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在UC、CD中起重要作用，粘膜細胞、血漿、糞便中均可檢出，且血漿中促血管生成因子水平升高，沙利度胺治療此病有效。有報道［12］，對28位難治性IBD患者(19例CD，9例UC)給予沙利度胺1.5～2.5 mg/(kg·d)，結果21名患者病情緩解(17例CD，4例UC)，平均緩解時間為34.5個月。另有研究顯示，對激素難治性或合并難治性瘺管形成的CD患者，每晚使用沙利度胺200～300 mg，療程為3個月，癥狀均得到改善。

2.5 移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD) 是骨髓移植后出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害(皮膚、消化道、肝臟等)的免疫反應異常全身性疾病，主要原因是免疫細胞的作用，可造成死亡。臨床表現(xiàn)復雜，可引起惡心、嘔吐、腹瀉、潰瘍、膽汁郁積、肝區(qū)不適、脾大等消化道癥狀及其他表現(xiàn)。骨髓移植存活超過3個月的患者，有40%患GVHD，死亡率增加約30%。而沙利度胺可通過抑制T細胞介導的移植物排斥作用，阻止免疫細胞形成損害，改善患者臨床癥狀。實驗顯示，沙利度胺200 mg/d，能使傳統(tǒng)治療無效的GVHD患者中的20%部分或完全緩解，同時明顯改善患者癥狀［10］。

2.6 肝衰竭 肝衰竭發(fā)病機制復雜、病情重、合并癥多、死亡率高。沙利度胺可以抑制TNF-α和其他細胞因子的產(chǎn)生，這些因子水平與肝損害的程度密切相關，沙利度胺通過抑制上述有害因子的產(chǎn)生，在治療肝衰竭中有積極的意義。已有大鼠急性肝衰竭模型的治療試驗顯示［13］，沙利度胺可降低急性肝衰竭病死率、TNF-α和轉氨酶水平，減輕肝細胞損傷程度，對實驗性肝衰竭的預防和治療均有重要意義，需要臨床試驗進一步驗證。

2.7 重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP) 致病機制非常復雜，可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病死率高。胰腺炎發(fā)生起始于胰泡細胞的破壞，隨后釋放多種受激活的胰酶及炎癥細胞因子，引起胰腺、腹膜血管通透性增加，多臟器功能障礙，最后導致 SAP及其并發(fā)癥。近年研究表明［14］，SAP胰腺細胞內(nèi)的變化和胰腺外全身炎癥反應可能與免疫紊亂有關，沙利度胺對大鼠SAP早期免疫過激狀態(tài)有抑制作用，能在免疫抑制時上調免疫，使免疫狀態(tài)保持在適度范圍，從而減輕SAP疾病的嚴重程度，具有一定的臨床應用前景，值得進一步研究。

2.8 難治性消化道出血 是指常規(guī)內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原因、常規(guī)治療未見好轉的消化道出血，最常見的是小腸血管畸形［15］，另有遺傳性出血性毛細血管擴張癥［16］、血友病、結締組織病、放射性腸炎、門脈高壓等疾病的胃腸道表現(xiàn)。血管內(nèi)皮生長因子已被確定為血管內(nèi)皮細胞形成血管生成早期階段的主要因子，而沙利度胺抑制血管內(nèi)皮生長因子相關的血管生成。有報道，其成功用于治療難治性小腸血管發(fā)育不良、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、慢性出血性克羅恩病、血管性血友病。有報道，3例難治性消化道出血患者，無線膠囊內(nèi)鏡確診為小腸血管畸形，用沙利度胺100 mg/d，2周后出血停止，共用4個月，追蹤33個月未見出血。慢性出血性克羅恩病3例，口服沙利度胺300 mg，6～9個月后減量至50～100 mg，追蹤2年以上未再出血。血管性血友病患者1例，服用150 mg/d，追蹤 6 個月無出血［17］。

2.9 消化道腫瘤

2.9.1 食管癌 回顧性分析28例局部進展期食管癌采用沙利度胺聯(lián)合同步放化療，沙利度胺第1周100 mg/d，第2周開始增加至200 mg/d，至少口服6周以上。對照組32例，接受同步放化療治療，放化療方案同試驗組。結果試驗組有效率為82%，對照組為69%，局部控制率分別為93%和91%，1年生存率分別為65%和48%，試驗組惡心、嘔吐發(fā)生率較低，放化療的毒副反應減輕，但最終結論有待于進一步擴大樣本量進行臨床對照研究［18］。

2.9.2 胃癌 譚亞琴等用沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者22例，完全緩解0例，部分緩解6例。總有效率27.3%，其中高分化腺癌有效率為33.3%(3/9)，低分化腺癌有效率為28.6%(2/7)，初治者有效率為44.4%(4/9)，復治者有效率為30.8%(4/13)［19］。此外，有研究將65例晚期胃癌患者分為沙利度胺+奧沙利鉑+卡培他濱方案組(聯(lián)合組)33例與未聯(lián)合沙利度胺組(化療組)32例。聯(lián)合組有效率54.5%(18/33)，高于化療組;聯(lián)合用藥組的疾病控制率為81.8%(27/33)，而化療組為53.1%(17/32);聯(lián)合組的中位生存期及1年生存率均優(yōu)于化療組。沙利度胺能增加晚期胃癌患者的疾病控制率，改善患者的生活質量，且毒副反應輕，便于患者接受［20］。

2.9.3 結直腸癌 將42例結、直腸癌患者隨機分成2組，治療組給予卡培他濱1 250 mg/m2，2次/d，口服1～4d，沙利度胺100 mg每晚1次，口服1～21d，28d為1個周期，4個周期為1個療程，經(jīng)過2個療程治療，治療組總有效率(50.0%)高于對照組，同時藥物不良反應發(fā)生率低于對照組，且治療組為口服給藥，無需住院治療［21］。也有研究表明，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合沙利度胺對晚期結、直腸癌的療效較滿意，耐受性好。

2.9.4 肝癌 1項37例不能切除的肝細胞癌的臨床試驗中［21］，沙利度胺治療的起始劑量為100 mg/d，每周增加 100 mg，至最大耐受劑量800 mg/d。結果無1例完全緩解，1例放射學部分緩解，6例病情穩(wěn)定超過6個月。治療后有些患者食欲、體重增加，生活質量改善。另有研究顯示［22］，TACE術聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌與單獨TACE術相比，能延長疾病進展時間。

2.9.5 胰腺癌 沙利度胺與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌，27例受試者的中位生存期為183d，9例生存期超過6個月，4例超過1年，中位無進展生存期為112d，沙利度胺可有效提高治療反應率［23］。約80%胰腺癌患者出現(xiàn)惡病質。1項隨機試驗用沙利度胺治療低體重胰腺癌患者，結果各項營養(yǎng)指標升高，但是提高生存率有待進一步研究。

3 不良反應

沙利度胺最嚴重的不良反應為致畸性，已導致萬名以上新生兒畸形及死亡，所以在妊娠初期絕對禁用，服藥期間應采取各種有效的避孕措施。其次為周圍神經(jīng)病變，癥狀主要包括麻木、感覺異常、視覺異常、痛性痙攣等，與服用劑量相關，一般停藥后可恢復，有時為不可逆性的，故一旦發(fā)現(xiàn)應立即停藥，可服用相關藥物來緩解癥狀。常見的副作用包括嗜睡、乏力、閉經(jīng)、便秘、皮疹、頭暈、惡心、直立性低血壓、皮膚干燥等，這些可以通過調整藥物劑量或改為夜間服用來消除［24］。一些少見的不良反應包括紅皮病、表皮剝脫性皮炎、口瘡、情緒改變、水腫、指甲變脆、甲狀腺功能不足和中性白細胞、紅細胞、血小板減少等。近年還有肝毒性、深靜脈血栓形成的報道。

因此，醫(yī)、藥、護人員應嚴格掌握沙利度胺的臨床適應證，同時，積極研發(fā)高效低毒的沙利度胺類似物，推廣其臨床應用。

［1］湯小偉，劉增路，毛振民.沙利度胺及其類似物抗腫瘤作用研究進展［J］.中國藥房，2006，17(12):944-946.

［2］李琳，鄭捷.沙利度胺藥理作用及臨床應用［J］.中國臨床藥學雜志，2008，17(2):123-126.

［3］白明貴，灑榮桂.沙利度胺的臨床研究進展［J］.癌癥進展，2009，7(5):515-518.

［4］湯曉梅，熊建萍.沙利度胺的抗腫瘤機制及其應用研究進展［J］.江西中醫(yī)學院學報，2007，19(3):93-94.

［5］Dong ZZ，Yao DF，Wu W，et al.Delayed hepatocarcinogenesis through antiangiogenic intervention in the nuclear factor-kappa B activation pathway in rats［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(2):169-174.

［6］嚴利文，李晶，裘影影，等.沙利度胺對人T淋巴細胞的免疫調節(jié)作用［J］.江蘇醫(yī)藥，2008，34(6):549-551.

［7］董亮亮，張良明.沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌的臨床觀察［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2007，1(9):28-29.

［8］Yasui K，Uchida N，Akazawa Y，et al.Thalidomide for treatment of intestinal involvement of juvenile-onset Behcet disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14(3):396-400.

［9］李玲，齊文成.沙利度胺的藥理作用及臨床應用新進展［J］.天津藥學，2006，18(6):59-62.

［10］林燕.沙利度胺的臨床應用進展［J］.海峽藥學，2006，18(6):86-88.

［11］Rajendran B，Duerksen DR.Retractile mesenteritis presenting as protein-losing gastroenteropathy［J］.Can J Gastroenterol，2006，20(12):787-789.

［12］Lazzerini M，Martelossi S，Marchetti F，et al.Efficacy and safety of thalidomide in children and young adults with intractable inflammatory bowel disease:long-term results［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(4):419-427.

［13］李超斌，李光耀.沙利度胺的藥理作用機制及臨床應用進展［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(23):117-118.

［14］祝建紅，陳衛(wèi)昌，葉建新.沙利度胺對大鼠重癥急性胰腺炎T淋巴細胞表型的影響［J］.蘇州大學學報，2010，30(4):748-751.

［15］Fernández Salazar LI，Velayos Jiménez B，F(xiàn)ernández Galante I，et al.Efficacy of thalidomide in digestive bleeding caused by angiodysplasias［J］.Rev Esp Enferm Dig，2009，101(5):371.

［16］Bauditz J，Lochs H.Angiogenesis and vascular malformations:antiangiogenic drugs for treatment of gastrointestinal bleeding［J］.World J Gastroenterol，2007，13(45):5979-5984.

［17］Molina Infante J，Pérez Gallardo B，F(xiàn)ernández Bermejo M.Update on medical therapy for obscure gastrointestinal haemorrhage［J］.Rev Esp Enferm Dig，2007，99(8):457-462.

［18］佘明金，馬祖勝，李桂芝，等.沙利度胺聯(lián)合同步放化療治療局部中晚期食管癌的初步臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2010，15(3):230-234.

［19］譚亞琴，張文慧，云文秀，等.沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌22例療效觀察［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2009，12(5):749-750.

［20］崔秀卿，王志剛，張秋平，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期胃癌臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(7):2377-2378.

［21］馬芳，黃學惠.沙利度胺的抗腫瘤作用及臨床用途研究進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2009，17(9):1799-1802.

［22］劉秀芳，張海，王炳勝，等.沙利度胺聯(lián)合介入治療中晚期肝癌療效觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復，2007，14(6):546-550.

［23］郭春光，趙平.胰腺癌分子靶向治療進展［J］.癌癥進展雜志，2008，6(1):24-29.

［24］施桂英.沙利度胺近年臨床新用中出現(xiàn)的不良反應［J］.藥物不良反應雜志，2007，9(5):332-334.