腸易激綜合征發病機制的研究進展

金世祿,張學娜

(1.濱州醫學院附屬濱州市人民醫院,山東濱州,256610;2.濱州醫學院臨床學院,山東濱州,256603)

腸易激綜合征(IBS)是臨床常見的慢性胃腸功能紊亂性疾病,以不定部位的腹痛、腹脹,或伴排便習慣和大便性狀異常為特征。該病癥狀處于持續或間歇發作狀態,且經相關檢查無器質性病變。研究表明[1-2],1997年北京地區 IBS流行率在7%左右,而在西方國家,成年人中IBS發病率約為8%～23%。該病病程較長,且反復發作,大大降低了患者的生活質量,并增加了巨額的治療費用。目前該病的發病機制尚未明確,沒有一種單一的發病機制可完全解釋其所有的臨床表現。因此,大多學者認為該病的發生是多種發病因素共同作用的結果,主要涉及胃腸動力異常、內臟高敏感性、免疫異常、精神心理因素、感染、腦-腸軸失調、腸黏膜屏障功能紊亂等多種因素,且各種可能的機制間存在著密切的聯系。因此,明確 IBS的發病機制成為亟待解決的問題。本文就近年來對IBS發病機制的研究進展作一綜述。

1 胃腸動力異常

IBS的主要臨床癥狀為腹痛或者腹部不適伴排便習慣或大便性狀改變,所以對其病因研究最早集中在胃腸動力異常。研究發現[3],胃腸動力異常表現為廣泛性和高反應性,患者對各種生理性和非生理性刺激反應明顯過強。Zhong等[4]分別對餐后及注射膽囊收縮素(CCK)后,非便秘型IBS患者的腸道動力指數(MI)以及巨大移行收縮(HAPCS)進行檢測,結果發現,這2項指標的均值及峰值顯著高于非 IBS患者;另外,其中90%以上的 IBS患者發生腹痛的同時伴隨HAPCS,因此,該研究推測,過強的HAPCS是導致IBS患者腹痛的主要病因之一。Manabe等[5]的研究結果表明,便秘型IBS患者的結腸傳輸速度明顯減慢,而腹瀉型IBS患者明顯加快。提示平滑肌功能障礙可能是 IBS的發病機制之一。Darvish-Damavandi等[6]觀察了滑肌松弛劑對IBS患者的臨床療效,結果發現,其可明顯改善IBS患者的癥狀,療效較好,因此可以推測,平滑肌運動障礙也可能是IBS的主要病因之一。目前,關于IBS患者腸道神經-肌肉病理變化的研究尚不多,這將成為一個主要的探索方向。

2 內臟高敏感性

大量研究已證實,內臟高敏感性IBS的生物學標記,亦是 IBS病理生理學的重要機制之一。Salari等[7]使用功能性磁共振成像(fMRI)對 IBS患者和對照組進行痛性和非痛性直腸擴張測量腦皮質的活性反應。Nozu等[8]的研究表明,直腸低閾值刺激即可對IBS患者造成不適,與正常人相比,其對直腸擴張的疼痛閾值明顯降低,而傷害性刺激對IBS患者造成的疼痛和不適更為嚴重。對內臟高敏感性的深入研究[9]發現,IBS的發病機制可能與外周感受器、信號傳導、脊髓背角、中樞神經和胃腸生理狀態等多個環節密切相關。

3 腦-腸軸功能異常

隨著生物-心理-社會醫學模式的提出,以及神經胃腸學的發展,越來越多的研究注重腦-腸軸的變化在IBS發病機制中的作用。動物實驗證明[10],在應激狀態下結腸對膨脹刺激的反應明顯增強,這一現象表明,腸神經系統(ENS)與中樞神經系統(CNS)存在著密切聯系。將胃腸道與中樞神經系統聯系起來的神經、內分泌網絡稱之為腦-腸軸。腦-腸軸涉及多種信號分子如5-羥色胺(5-HT)、P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)、神經肽 Y(NPY)、腦腸肽酪神經肽(NPY)和降鈣素基因相關肽(cGRP)等。這些信號分子負責ENS和CNS之間的神經傳遞活動。大量研究已表明,5-HT在IBS的發病機制中起著非常重要的作用,主要表現在IBS患者血漿及結腸黏膜內含量較正常人增高。Sikander等[11]研究發現5-HT能夠加強胃腸道的運動和分泌功能,升高腸道移行性復合運動的發生頻率,并可引發內臟高敏感,繼而使患者出現腹痛腹瀉癥狀,使用抗焦慮和抗抑郁藥物后,癥狀明顯改善。Bi等[12]研究認為,NPY通過G蛋白相關膜受體與配體結合發揮拮抗應激、穩定情緒的作用。朱雪萍等[13]研究發現,IBS動物模型中,NPY在結腸、脊髓和丘腦組織中的mRNA的表達均較對照組降低。以上研究結果證明,IBS患者的腦-腸軸正常精細調節受到了神經遞質改變的影響,這也許是導致IBS的主要病因之一。另外,Andresen等[14]研究發現,當日常生活中使用帶有感情色彩的詞匯,特別是憤怒或悲傷等感情色彩較為激烈的詞匯時,與正常人比較,IBS患者的直腸壁壓力變化明顯增強。這些研究均提示IBS患者存在腦-腸軸功能失調。

4 腸道感染及免疫異常

大量研究表明,急性腸道感染后發生IBS的幾率大大增高。Halvorson等[15]研究發現,感染性胃腸炎患者并發IBS的概率比無感染性胃腸炎的人群高出7倍,因此,積極預防感染可有效降低IBS的患病率。該研究表明,感染因素在 IBS的發病機制中起著一定作用。感染導致腸道內炎癥發生,入侵的病原體、內毒素和炎性因子可對腸黏膜屏障造成直接性破壞,增加腸黏膜通透性,導致水鈉吸收功能障礙,引起腹瀉;與此同時,抗原的過度暴露、刷狀緣的缺失被激發,因此腸黏膜免疫系統得到激活,產生一系列的病理反應。部分IBS患者,尤其是感染后 IBS患者的腸道內存在低度炎癥,主要表現為結腸黏膜炎性細胞,包括腸嗜鉻細胞、上皮內淋巴細胞(IELs)、CD3活性細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)以及肥大細胞(MC)等多種內分泌細胞和免疫細胞的增多、活化[16]。有研究表明[17],MC在IBS發病機制中起重要的作用。腸道中的MC作為重要的免疫細胞既有免疫活性又可以分泌多種介質的重要免疫細胞。MC可被食物、細菌抗原或通過腸神經系統和免疫細胞上的神經肽受體激活,MC脫顆粒并釋放多種生物活性介質如類胰蛋白酶、組胺、5-HT等影響腸道運動及感覺。同時,類胰蛋白酶的作用越來越受到重視,類胰蛋白酶是一種絲氨酸蛋白酶,是蛋白酶激活受體-2(PAR-2)的有效激活劑。胰蛋白酶通過一系列反應激活PAR-2,產生生物學效應。PAR-2的活化與內臟高敏感性、腸道動力、腸道滲透性、腸道炎癥等密切相關。研究已證實[18],PAR-2的激活可刺激腸道黏膜組織氯化物的分泌而導致IBS腹瀉的發生。此外還可以破壞腸道黏膜的完整性導致腹瀉的發生[19]。有研究表明[20],細胞因子表達平衡失調,促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和 IL-1β增加,而抑炎因子 IL-10與IL-1RA減少或無顯著性改變,導致炎癥的進一步發展。另外,隨著對Toll樣受體(TLRs)的研究發現,TLRs參與細胞信號轉導及免疫反應,在抗感染中發揮重要作用,哺乳動物中發現了13種TLRs分子,其中TLR2和TLR4的部分功能被揭示,主要為調節炎性反應的作用。王雪梅等[21]研究發現IBS患者腸黏膜TLR2和TLR4的表達均高于正常對照組,國內外多項研究表明TLR的正常表達有利于腸道菌群和腸黏膜保持穩態。因此可認為當有細菌入侵時結腸黏膜上皮細胞迅速識別并誘導TLR4的產生,對腸上皮損傷的修復發揮一定的作用。以上提示,感染因素和免疫異常成為導致IBS的重要機制之一。

5 精神心理及社會因素

作為一種個體特異性、多病因的異質性疾病, IBS的發生發展與患者的精神狀態、社會支持、生活應激等多種心理及社會因素密切相關。與健康人群相比IBS患者常有心理壓力、情緒激動、健康焦慮感、神經質、睡眠障礙及抑郁等心理異常。Faresjo等[22]對347例 IBS患者進行多元回歸分析,發現焦慮、睡眠紊亂與疾病的發生密切相關。Heitkemper等[23]研究發現,幼年時期遭受虐待或者被忽視的成年女性的IBS患病率顯著高于對照組,而且這些患者不僅表現為生理上的癥狀而且出現為睡眠障礙和心理障礙。有人對急性胃腸炎患者進行一項前瞻性研究[24],在情緒、壓力、完美主義信仰、對于疾病的負面觀念和行為進行評價,發現那些壓力大、抑郁和焦慮激發高的人更容易患IBS。張瑜等[25]的研究也得出了相似的結論。這些研究均表明,精神心理及社會因素的影響與IBS具有相關性。

6 飲食因素

IBS的癥狀常常因為飲食而加重,國內外新近研究表明[26],食物不耐受可能與IBS有密切關系。大量研究已證實[27],食物不耐受是一種復雜的超敏反應。主要是人進食食物后,免疫系統把食物當作抗原而產生的保護性過敏反應,并產生IgG、IgE抗體。這2種抗體與食物形成免疫復合物沉積在腸黏膜組織中,引起超敏反應繼而誘發消化道癥狀。另外有研究指出[28],乳糖不耐受也是IBS的誘發因素之一,乳糖不耐受是指乳糖酶缺乏者攝入乳糖后出現的腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。乳糖酶主要存在于小腸絨毛的刷狀緣,比其他雙糖酶更亦受損。當飲食中的乳糖不能在小腸被充分分解吸收時,到達結腸后會被腸道正常菌群酵解,主要被酵解為短鏈脂肪酸和各種氣體。結腸內過多的未被消化的糖類,會引起水和電解質的分泌,進而引發腹瀉,而產生的氣體則因刺激腸壁而引發腹脹、腹痛。

7 遺傳和性別因素

Wojczynski等[29]研究發現,單卵雙生子比雙卵雙生子患IBS的幾率更大,IBS患者可能存在基因易感性。IBS發病也具有家族性聚集傾向。藥物基因組研究及其相關性研究已證實[30],IBS的表達受遺傳變異的影響,遺傳多態性與IBS發生和發展緊密相關。另外,大量研究表明[31],女性更容易患IBS。有學者認為是性激素在IBS的發病中起一定作用[32];也有研究發現[33],IBS的女性患者經期臨床癥狀反復出現,程度不一,且接受激素替代療法的患者較未使用該法治療的患者更易產生 IBS的癥狀。Kim等[34]研究發現,IBS男性患者體內促黃體激素水平及睪酮低于正常男性,說明雄性激素對IBS起到預防和保護作用。

8 基因多態性

5-羥色胺轉運體(SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白,可將效應部位的5-HT迅速再攝取。許多研究表明SERT的基因多態性與 IBS各型間可能存在聯系。陳毅斌等[35]研究表明,具有L/L基因型的人腸道感染后更易患便秘型IBS(IBS-C),具有L/S基因型的人腸道感染后更易患腹瀉型IBS(IBS-D)。腸道感染后IBS-C患者12/12、L/L基因型聯合的頻率顯著高于對照組和腸道感染后IBS-D組,說明12/12、L/L基因型聯合可能為腸道感染后IBS-C的危險因素。另外有研究表明[36],含HLA-DQ8基因型的或者同時含HLA-DQ2和HLA-DQ8的IBS患者一般為IBS-D。

綜上所述,IBS的發病是多種發病因素共同作用的結果,雖然對其研究有了很大的進展,但是仍有很多問題值得商榷[37-39]。隨著對 IBS的深入研究,相信在不久的將來,這些問題將會得到妥善解決。

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