ICH指導原則Q11原料藥開發與制造指南簡介

北京市藥品審評中心（100053）張蘇 田曉娟 周立新 佟利家

人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）自2008年4月公開了關于指導原則Q11原料藥開發與制造指南的概念性文件后[1]，正式啟動了對Q11文件的起草制訂工作。2012年5月10日，在其官方網站最終發布了ICH-Q11第四階段文件，標志著該指南的編寫工作業已全部完成，并建議ICH三個締約國（歐、美、日）的藥監部門開始采用。近年CDE參考Q1～Q10文件已陸續發布多篇解讀文章及指導原則。2010年9月，我國國家食品藥品監督管理局頒布《藥用原輔材料備案管理規定（征求意見稿）》，并于2011年度再次對其公開征求意見，擬借鑒國外DMF經驗對我國現行原輔料包材注冊制度進行改革，該規定總則第四條明確了原料藥將按照《藥品注冊管理辦法》實行注冊管理，同時申報資料實行備案管理的改革方向，表明了我國與國際通行原輔料管理模式的進一步接軌，同時也需要我國原料藥研發生產的技術要求與國際水平的進一步看齊，而此時ICH-Q11的出臺，對于我國原料藥研發生產及注冊監管必將產生較深遠的影響[2]。ICH-Q11是在之前發布的系列指南基礎上，針對化學與生物原料藥研發制造編寫的指南文件。全文共11個章節，包括：①簡介：簡要介紹文件的目的用途。②范圍：明確文件適用范圍。③制造工藝開發：對原料藥具體開發方式進行了明確要求。對與藥品相關的原料藥質量、工藝開發工具、開發方法、原料藥的關鍵質量屬性（CQA）和原料藥CQA相關的物料屬性和工藝參數、設計空間等概念進行闡述。④制造工藝與工藝控制描述：描述了在原料藥CTD格式文件中第3.2.S.2.2節的注冊申報技術要求。⑤起始物料和源物料選擇：主要描述了化學合成原料藥、半合成原料藥起始物料和生物產品源物料的選擇依據及申報信息要求。⑥控制策略：主要描述了原料藥開發控制策略的方法、開發控制策略的考慮以及在上市授權申請的CTD格式文件原料藥部分中，應當提交的信息等內容。明確提出ICH M4Q建議控制策略的各個元素報告應分別體現到CTD格式文件的各部分，如制造工藝和工藝控制的描述（3.2.S.2.2）、原料控制（3.2.S.2.3）等。⑦工藝驗證/評價：這一章主要描述上市注冊申請的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗證/評價（2.3.S.2.5）應當提交的內容，本章的內容主要來自ICH的Q7、Q8、Q6b以及Q5b、Q5d。⑧生產工藝開發及相關信息在CTD格式文件中的遞交：具體規定在CTD格式文件原料藥部分各相關研究信息的歸屬章節。重點明確了質量風險管理與工藝開發、關鍵質量屬性（CQAs）、設計空間及控制策略等內容的書寫要求。⑨生命周期管理：主要是ICH-Q9與Q10所描述的產品生命周期在原料藥開發方面的具體應用。其規范了原料藥在生命周期內的持續改進、驗證以及變更等內容。⑩實例：具體例舉了5個案例以解讀本指南文件。分別包括化學原料藥的物料屬性和工藝參數與原料藥關鍵質量屬性（CQA）之間的關系、使用質量風險管理支持工藝參數的生命周期管理、生物產品原料藥單元操作設計空間的介紹、如何恰當地選擇起始物料及選擇關鍵質量屬性（CQA）的控制要素小結。術語：共對13個Q11文件中使用的術語進行定義。其中真正新定義的有2個，即化學轉化步驟（Chemical Transformation Step）與制造平臺（Platform Manufacturing）。

綜上所述，ICH-Q11文件闡述了原料藥開發的新模式，即采用質量風險管理手段關注原料藥關鍵質量屬性（CQA），規范了原料藥在ICH的締約方注冊文件的要求，明確了相關研究內容在CTD格式文件中的位置歸屬及要求，提出的設計空間、生命周期管理及起始物料選擇等理念更是具有現實指導作用。其正式發布對我國原料藥研發生產及注冊監管是挑戰更是機遇，藥品生產企業及研發機構應認真領會指南精髓，為切實提高原料藥及藥品制劑質量奠定良好技術基礎。

附：ICH Quality Guidelines網址

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html