軟組織肉瘤的診療現狀

王桂臣

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是源于間葉組織和與其交織生長外胚層神經組織的惡性腫瘤，是常見的肉瘤，占成人惡性腫瘤的1%，兒童腫瘤的10%。可以發生于任何年齡全身各部位。數據顯示，四肢是最常見的發病部位，約占所有病例的1/2，其他比較常見的發病部位包括腹膜后、頭頸部和軀干[1]。近年來，由于HIV的感染，Kaposi肉瘤發病率快速增加。男性以血管肉瘤（大部分為Kaposi肉瘤）、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和脂肪肉瘤多見，女性主要為平滑肌肉瘤。脂肪肉瘤的預后較好，5年生存率約為75%，血管肉瘤預后最差，5年生存率約為15%。現就診療現狀作如下綜述。

1 診 斷

STS組織學表現復雜，結構和細胞形態相似，一般可按腫瘤組織結構及細胞形態分為梭形細胞型、小圓細胞型、上皮細胞型、多形細胞型、黏液樣型、腺泡樣型、骨或軟骨樣型、雙相分化型及富于脈管型。肉瘤的診斷并不困難，但要確定瘤細胞的組織起源比較困難。因此，免疫組化和電鏡技術對肉瘤的診斷尤為重要。原發病灶的治療前活檢非常重要。活檢方法首選微創技術，空芯針活檢（CNB）能提供足夠的組織用于診斷。臨床實踐中CNB可以不需要影像學引導，而直接由臨床醫師進行穿刺。采用影像引導的CNB，由影像學專家來操作。影像引導可以準確對腫瘤部位取材，還可以降低由于穿刺所引起的血管或相鄰器官損傷的風險。經皮CNB所引起的針道復發非常少見，僅有少數個案報道，但是，仍推薦將穿刺部位設計在將來的手術切口內，以便在隨后的手術中切除。經皮細針穿刺（FNA）細胞學診斷需要由具備豐富診斷經驗的細胞學專家進行。目前，多數醫院（即使是大的三甲醫院）尚不具備這個條件，也無法使用FNA作為原發STS的常規診斷和分類方法。腫瘤專科醫院僅把FNA用于診斷肉瘤復發。在已有病理診斷的情況下，只需要對復發的組織進行細胞學的相似性判定即可確診復發。

2 治 療

2.1 STS的手術治療 外科手術是局限性原發STS的首選治療。對于肢體STS，隨著多種治療方法的應用，局限的肢體STS多采用保肢手術，只有10%的患者才需要截肢。滿意的局部切除應該切除原發腫瘤和周圍部分正常組織。沿腫瘤假包膜剝離與局部復發率有關，局部復發率33%～63%。包含周圍正常組織切緣的廣泛局部切除的局部復發風險明顯降低，為10%～31%。雖然單一的手術治療已不適應肉瘤的治療，但是軟組織肉瘤手術切除仍是最重要的治療方法，尤其對于低度惡性的肉瘤仍以手術切除為主。常見的手術有囊內切除、邊緣切除、廣泛切除術、根治手術、保肢體腫瘤段切除術、截肢術等。其中，根治性的截肢局部復發率最低，約為5%[2]。近20年來，手術治療已趨于保守。隨著對軟組織肉瘤綜合治療研究的深入，截肢手術明顯減少。現在截肢術臨床僅適用于肢體的巨大腫瘤并累及重要神經、血管，伴發潰瘍、感染、出血而又無法控制者；或因腫瘤已經威脅患者的生命安全;或腫瘤引起毗鄰病理性骨折者；或因過去曾行遠端截肢，現在又有腫瘤復發及區域淋巴結轉移，已無法用根治手術或其他方法挽救者[3]。目前軟組織肉瘤的治療主要是在取得同樣療效而又無損機體功能的前提下，行最佳的適度手術切除，再輔加其他治療。隨著外科技術水平的突飛猛進，可切除與不可切除的軟組織肉瘤的界限也在進一步明確。

2.2 放射治療 通常認為STS對放療是抵抗的，但是對體外肉瘤細胞系的放射敏感性分析顯示，肉瘤的放射敏感性與其它腫瘤相同。放療與手術的順序，術前放療的優點包括總放療劑量低（30～50 Gy）、放療野小等，從而減少了水腫、纖維化等遠期并發癥，但是放療相關損傷增加了術后切口愈合的并發癥。術后放療可以根據準確的病理診斷及臨床分期及切緣情況來實施，但是術后放療常給予較大放射劑量（65 Gy），貧血、纖維化等遠期并發癥明顯增加。因此，手術與放療的順序的權衡應當個體化，并與患者仔細商討。加拿大NCI肉瘤小組的SR2臨床試驗是唯一的前瞻性對比術前放療與術后放療的試驗。患者隨機分為術前放療組和術后放療組（鏡下切緣陽性者給予追加放射量），試驗的初始終點為切口并發癥。結果顯示，術前放療組的切口并發癥高于術后放療組2倍（35%vs 17%），但是這種增加的風險大多見于下肢肉瘤的患者。Ander son癌癥中心的一項報道認為，使用加拿大NCI試驗中同樣的切口并發癥的分類方法，得到的結果幾乎完全一致。SR2試驗在遠期治療相關的并發癥方面也提供了寶貴的數據。術后放療組出現不可逆的纖維化和水腫等風險明顯增加。明顯的纖維化、關節僵硬或肢體水腫將導致在此后不同時間點的肢體功能評分明顯下降[4，5]。后期治療效果分析顯示，放療野的大小與纖維化程度、關節僵硬以及水腫等有關。近年來放療輔助手術成了任何大小的中高級肉瘤的標準療法。但是<5 cm的腫瘤其復發率較少，放射治療并不是必須的。

2.3 化學療法 盡管軟組織肉瘤有效的局部治療手段不斷豐富，治療效果不斷提高，仍有40%～50%的患者尤其是那些分級高、體積大、位置深的高危患者會發生局部復發并死于遠處轉移，另有10%的患者在確診時就已發生遠處轉移（通常為肺轉移）。化療廣泛應用于局部晚期、腫瘤遠處轉移、無手術或放療指征、拒絕手術或放療的軟組織肉瘤的治療[6，7]。對于軟組織肉瘤僅阿霉素（ADM）和異環磷酰胺（IFO）單藥的有效率在20%以上。ADM單藥或聯合IFO為其常用標準一線化療方案。對于上述兩種藥物治療失敗的患者，可根據其不同病理類型選擇新型化療藥物或靶向治療藥物。氮烯咪胺是治療平滑肌肉瘤最有效的藥物，有效率20%左右[8]。另有研究表明，氮烯咪胺對非消化道的平滑肌肉瘤療效明顯。

近幾年的新藥研究發現，多柔比星脂質體與阿霉素療效相當，對不能耐受大劑量化療的患者，尤其是對標準劑量阿霉素有心臟毒性敏感的患者，可以考慮應用。而對于血管肉瘤的研究發現紫杉醇、多柔比星脂質體治療血管肉瘤的有效率較高，尤其紫杉醇可高達89%，且不良反應相對阿霉素和異環磷酰胺小，因此紫杉醇可作為治療某些血管肉瘤的一線藥物[9]。姜守軍等[10]應用多西紫杉醇聯合足葉乙甙治療20例既往接受過含阿霉素或標準劑量異環磷酰胺治療方案無效晚期或巨大成人軟組織肉瘤，有效率達33%，且證實存在劑量和療效關系。

2.4 靶向治療 甲磺酸伊馬替尼 （imatinib mesylate，STI-571，格列衛）[11]是惡性腫瘤分子靶向治療最早也是最成功的范例。在胃腸道間質細胞肉瘤的研究中發現，靶向治療藥物伊馬替尼治療進展期GIST具有良好的療效、較高的安全性和良好的耐受性等特點，但在治療過程中，部分患者起初對此敏感，而后出現疾病進展。研究發現對一種激酶抑制劑耐藥的患者可以從另一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑臨床獲益，而舒尼替尼則屬于此類。舒尼替尼能通過抑制腫瘤血管生長，并阻止腫瘤細胞生殖，對伊馬替尼不能耐受或用了伊馬替尼后疾病進展者有效[12，13]。近期一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（A6181004研究）比較了索坦（舒尼替尼）+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進展時間、疾病無進展生存期、客觀緩解率及總生存期，結果顯示：索坦顯著延緩GIST患者疾病進展時間、延長患者疾病無進展生存期，并顯著提高GIST患者總生存期，減少病死風險達51%[14]。ET-743對于不可切除的軟組織肉瘤的有效率可達20%，且對于某些已耐藥的腫瘤有效[15]。而2008年的一項關于ET-743與阿霉素聯合化療治療復發難治的軟組織肉瘤的Ⅰ期研究明確了阿霉素60 mg/m2聯合ET-743 1.1 mg/m2以21 d為1個周期的化療是安全有效的[16]。另外，對于天然抗血管生成蛋白質血小板凝血酶敏感蛋白1類似物ABY-510的Ⅱ期臨床研究的數據已經表明，低劑量（20 mg/d）和高劑量組（200 mg/d）的ABT-510均具有令人滿意的安全度。低劑量組和高劑量組ABT-510治療復發或不可切除的軟組織肉瘤的中位無疾病生存期分別為94 d和64 d，4個月的無疾病生存率分別是42%和41%，中位生存期分別為431 d和295 d，但是客觀緩解率較低[17]。Zeming等[18]在多種人類軟組織肉瘤中發現了Midkine（MK）基因的過表達，并且他們在對橫紋肌肉瘤的組織芯片的MK監測時發現轉移瘤的胞核內MK有意義地提高，最終研究結果提示MK基因的過表達可以促進軟組織肉瘤的生長，也提示將來可以將MK基因和它的受體作為新的軟組織肉瘤治療靶點。

3 展 望

軟組織肉瘤的診斷和治療需要專業知識和豐富的臨床經驗，尤其是惡性軟組織肉瘤是比較少見的腫瘤，如果簡單的對待，復發和轉移的可能性很高，給以后的治療添加很多的麻煩。近年來，圍繞軟組織肉瘤治療的中心議題仍然是如何才能通過各學科間更為合理的配合，在進一步提高并穩定生存率降低復發率的同時提高保肢率，以改善患者的生存質量。綜合模式的選擇，目前并沒有統一的結論，需結合腫瘤的分級、大小、侵犯范圍、并發癥的情況、患者的身體狀況以及治療目標的選擇等多個因素。一般認為：低分級且腫瘤直徑≤5 m的肉瘤仍應以廣泛切除為主要治療手段，但當腫瘤>5 cm時應結合術中所見，一旦可疑殘留需附加放療和（或）化療；高分級的肉瘤治療方式為:當腫瘤直徑≤5 cm時，廣泛切除+放療+化療；>5 cm時，采用放療+熱療+手術+化療；腫瘤累及血管、神經干時，應盡可能的保存肢體采取介入化療+熱療+手術+放療。

綜上所述，盡管治療水平在不斷提高，但軟組織肉瘤的治療模式仍然有很多需要改進的地方。綜合治療已成為改善軟組織肉瘤預后的重要手段。尤其對于高度惡性的肉瘤主張包括外科、病理、放療、化療、整形外科醫師的共同會診，共同制定全程治療方案。綜合治療使5年生存率的提高也是肉瘤治療的研究課題。將來專業化綜合治療在我國會越來越多的得到重視，應該說會逐步走向規范。

[1]Fang ZW，Cheng J，Teng S，et al.Analysis of soft tissue sarcomas in 1118 cases[J].Chin Med J(Engl)，2009，122(1):51-53.

[2]宋金綱.軟組織肉瘤診斷和治療中值得關注的幾個問題[J].腫瘤學雜志，2003，9(6)：311.

[3]Nedea EA，DeLaney TF.Sarcoma and skin radiation oncology[J].Hematol Oncol Clin North Am，2006，20(2)：401.

[4]Davis AM，O’Sullivan B，Turcotte R，et al.Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma[J].Radiother Oncol，2005，75(1):48-53.

[5]張英杰，李建彬.成人軟組織肉瘤的放射治療研究現狀[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14(15):1195.

[6]Pervaiz N，Colterjohn N，Farrokhyar F，et al.A systematicmeta analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft tissue sarcoma[J].Cancer，2008，113(3):573-581.

[7]張文博，陶惠民.軟組織肉瘤的化療[J].國際骨科學雜志，2006，27(2):95.

[8]Spira AI，Ettinger DS.The use of chemotherapy in soft-tissue sarcomas[J].Oncologist，2002，7(4):348-359.

[9]Schlemmer M，Reichardt P，Verweij J，et al.Paclitaxel in patients with advanced angiosarcomas of soft tissue:A retrospective study of the EORTC soft tissue and bone sarcoma group[J].European Journal of Cancer，2008，44(16):2433.

[10]姜守軍，鄧勁松.多西紫杉醇聯合足葉乙甙治療晚期軟組織肉瘤的臨床觀察[J].中華臨床醫學研究雜志，2007，13(16):2369.

[11]Macap inlac M，Elrafei T，Cunningham I，et al.Dermattofibrosarcoma protuberans:neoadjuvant therapy with imatinib mesylate and use of plasma PDGF－β levels to monitor clinical response[C].Symposium of ASCO，2004,a9049.

[12]Vigil CE，Chiappori AA.Phase Ⅱ study of sunitinib malate(SM)in subjects with metastatic and/or surgically unresectable non－GIST soft tissue sarcomas[C].Symposium of ASCO，2008，a10535.

[13]OlmosD，Okuno S.Safety，pharmacokinetics and preliminary activity of the antiIGFIR antibody CP2751，871 in sarcoma patients[C].Symposium of ASCO，2008，a10501.

[14]Demetri GD，Van Oosterom AT，Garrett C，et al.Efficacy and safety of sunitinib in patientswith advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib:a randomised controlled trial[J].Lancet，2006，368(9544):1329.

[15]Garcia－Carbonero R，Supko JG，Maki RG，et al.Ecteinascidin-743(ET-743)for chemotherapy native patients with advanced soft tissue sarcomas:multicenter phase II and pharmacokinetic study[J].Clin Oncol，2005，23(24):5484.

[16]Jean－YvesBlay，Margaret vonMehren，Brian L Samuels，et al.Phase I combination study of trabectedin and doxorubicin in patientswith soft-tissue sarcoma[J].Clin Cancer Res，2008，14(20):6656.

[17]Baker LH，Rowinsky EK，Mendelson D，et al.Randomized，phase II study of the thrombospondin-1-mimetic angiogenesis inhibitor ABT-510 in patients with advanced soft tissue sarcoma[J].Journal of Clinical Oncology，2008，26(34):5583.

[18]Zeming J in，Guy Lahat，Borys Korchin，et al.Midkine enhances soft-tissue sarcoma growth:a possible novel therapeutic target[J].Clin Cancer Res，2008，14(16):5033.